非毒性甲状腺肿（nontoxic goiter）又称为单纯性甲状腺肿（simple goiter），系由于甲状腺的非炎性或非肿瘤性原因阻碍TH合成而导致的代偿性甲状腺肿大。通常情况下，患者既无甲亢又无甲减表现。甲状腺呈弥漫性或多结节性肿大，女性多见。可呈地方性分布，常因缺碘所致，称为地方性甲状腺肿（endemic goiter）；亦可散发分布，主要因先天性TH合成障碍或致甲状腺肿物质等引起，称为散发性甲状腺肿（sporadic goiter），多发生于青春期、妊娠期、哺乳期和绝经期，但也可无明显原因。目前，全世界约有10亿人生活在碘缺乏地区，在实行食盐碘化前，我国的病区人口超过3.7亿，占世界缺碘地区总人口的37.4%，约有3500万人患地方性甲状腺肿。碘缺乏/碘过多/硒缺乏引起非毒性甲状腺肿
非毒性甲状腺肿是甲状腺滤泡对所有损害TH合成因素的一种适应性反应（adaptive response），可分为非毒性弥漫性甲状腺肿和非毒性结节性甲状腺肿两类，其病因未完全明了（表3-13-13）。
非毒性甲状腺肿的分类
碘缺乏
正常成人（包括青春期）每日需碘约100μg，1～10岁小儿60～100μg/d，婴幼儿35～40μg/d。碘缺乏是非毒性甲状腺肿的主要原因，但其他环境因素和遗传因素也同样重要，而且各因素对甲状腺肿的影响有协同作用，其依据是：①非毒性甲状腺肿常呈家族性发病；②纯合子的非毒性甲状腺肿一致率明显高于杂合子；③地方性非毒性甲状腺肿的男：女比率为1∶1，而散发性甲状腺肿为1∶7～9；④经强化补碘预防后，流行区的非毒性甲状腺肿并不完全消除。孕妇缺碘引起胎儿碘供应不足，导致克汀病（cretinism），表现为胎儿脑发育障碍、短肢畸形、聋哑与胎儿痉挛。
碘化食盐可以预防甲状腺肿大的事实证明缺碘是引起甲状腺肿的重要原因，但非唯一因素，因为并不是所有缺碘者均引起甲状腺肿，一些严重缺碘的地区并无甲状腺肿流行；另一方面，地方性甲状腺肿亦见于非缺碘的国家或地区，有时还见于高碘地区。地方性甲状腺肿多见于离海远、地势高的地区，如喜马拉雅山、阿尔卑斯山、安第斯山等，这些地区的土壤、水源、食物中含碘甚少；我国主要见于西南、西北、华北等地区。缺碘时，甲状腺不能合成足够的TH，引起垂体TSH的代偿性分泌增加，血TSH升高，刺激甲状腺增生肥大。如在青春期、妊娠期、哺乳期、寒冷、感染、创伤和精神刺激时，由于机体对TH的需要量增多，可诱发或加重甲状腺肿（缺碘性甲状腺肿，iodine-deficiency goiter）。
碘过多
是引起甲状腺肿的少见原因，亦可呈地方性或散发性分布。我国河北及山东部分沿海地区发现常年饮用含高碘的水致甲状腺肿，其发生机制为碘摄食过多，TPO的功能基因可能过多被占用，影响了酪氨酸碘化，碘的有机化过程受阻，甲状腺呈代偿性肿大（高碘性甲状腺肿，hyperiodine goiter）。使用含碘药物，如慢性支气管炎者长期服用含碘的祛痰药物，结膜下注射碘化钠，碘油椎管造影均可引起甲状腺肿。妊娠期应用碘剂可形成胎儿先天性甲状腺肿。大多数成年的碘适应能力很强，≤1mg/d的碘不至于引起异常；但少数（尤其是以前发生过碘缺乏）者可出现碘甲亢（碘中毒现象，Job-Basedon phenomenon），或因过量碘抑制碘的摄入和TH合成（Wolff-Chaikoff现象）。因此，碘过多既可引起甲亢也可导致甲减。
硒缺乏
除碘外，硒也是TH合成的必需原料。3种脱碘酶都需要硒的参与，才能维持脱碘酶正常功能。因而硒缺乏可影响机体的生长发育和许多物质的代谢。此外，硒代半胱氨酸（selenocysteine）存在于脱碘酶的酶活性中心，其作用是保护甲状腺不受自由基的损伤，因此硒缺乏加重碘缺乏。食物中的硫氰酸盐（thiocyanate）、异黄酮（isoflavones）或某些草药亦可引起硒缺乏。
多种因素与非毒性甲状腺肿关联
遗传因素
家族性甲状腺肿属于常染色体隐性遗传，致病原因是酶的遗传性缺陷，造成TH合成障碍。这些因素包括甲状腺内的碘转运障碍、过氧化物酶活性缺乏、碘化酪氨酸耦联障碍、异常Tg形成、Tg水解障碍、脱碘酶缺乏等，上述的障碍导致甲状腺肿，部分患者发生甲状腺功能减退（克汀病）。先天性甲状腺功能减退伴神经性耳聋称为Pendred综合征。先天性甲状腺疾病的遗传病因很多，常见者见表3-13-14。
先天性甲状腺疾病的遗传病因
虽然碘缺乏是地方性甲状腺肿的最主要病因，但居住于碘缺乏地区的人群可不发生甲状腺肿，说明另有原因。文献报道，在地方性甲状腺肿者发现Tg基因缺失或点突变，前者可导致先天性甲状腺肿；后者的突变点在cDNA的2610位，其鸟嘌呤（G）被胸腺嘧啶（T）替代，从而导致谷氨酰胺（glutamine）转变为组氨酸（histidine）。NIS基因突变致甲状腺不能浓聚碘，虽然外源性碘供应充足，但因T3、T4合成不足亦致甲状腺肿。此外，甲状腺过氧化物酶（TPO）基因、pendrin基因、TSH受体基因的变异也与非毒性甲状腺肿有一定关系。非毒性甲状腺肿多见于女性，女性与男性之比为7～9∶1。本病常发生于青春期和妊娠期，这些因素在病因学上的意义尚不十分明确。
自身免疫因素
甲状腺刺激生长免疫球蛋白（thyroid growth immunoglobulins，TGI）仅促进甲状腺细胞生长，不刺激甲状腺细胞的腺苷酸环化酶的活性，所以仅有甲状腺肿而无甲状腺功能亢进。
促甲状腺生长因子
现已发现至少3种促甲状腺生长因子。
- TSH：长期以来，TSH被认为是刺激甲状腺肿的重要激素，但是非毒性甲状腺肿患者的血TSH是正常的。一种可能是血TSH确实升高，但因变化的幅度小，不能被测出，或者疾病的某一阶段引起了TSH分泌增多，但当致甲状腺肿的因素去除后，TSH已转为正常，并仍有维持甲状腺肿的作用。
- 生长因子：许多生长因子（如EGF、IGF、IGFBP、TGF、FGF、PG、VIP等）可促进甲状腺的生长与增殖，这些生长因子通过非TSH依赖性途径引起甲状腺肿。
- 血管生成因子：在甲状腺肿的形成与发展过程中，新生血管生成起了关键作用，如VEGF、血管生成素（angiopoietin）1和2、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor）、内皮素（endothelin）等的表达异常，亦可导致甲状腺肿。
致甲状腺肿物质
除碘缺乏外，其他环境因素可能很多。最值得进一步研究的是致甲状腺肿物质（goitrogens，goitrin）、过氯酸盐和内分泌干扰剂（endocrine disruptors）。
- 致甲状腺肿物质：干扰TH合成的物质都可导致甲状腺肿大，发生甲减或亚临床甲减，如天然的物质有卷心菜、大白菜类、大豆（不包括已煮过的豆奶），亚麻苦苷（含在木薯内的一种糖苷）等。化学物质类有碘（如造影剂）、过氯酸、硫氰酸、钴、砷酸盐和锂盐等。药物有苯甲酸、胺碘酮、氨基水杨酸类、抗甲状腺药物（丙硫氧嘧啶，甲巯咪唑）等。确定是食物引起的甲减或甲状腺肿较困难，因可能不是直接摄入，一些化学物质也可能是经污染的水源（地下水），也可能是环境和免疫两种因素联合作用所致。1，5-乙烯-2-甲基-噁唑酮可致甲状腺肿，如卷心菜、黄豆、白菜、萝卜族、坚果、木薯、小米及含钙过多（如牛奶）或含氟过多的饮水等。因含有硫脲类致甲状腺肿物质或含有某些阻抑TH合成的物质，引起甲状腺肿。
- 过氯酸盐：食物或水源中的过氯酸盐是NIS的竞争性抑制剂，具有甲状腺毒性，干扰甲状腺的摄碘功能。乳腺可表达NIS，因此碘可自乳汁进入婴儿体内。环境中的过氯酸盐（perchlorate）对儿童甲状腺的影响最大，常是导致甲状腺肿或甲减的重要原因。
- 内分泌干扰剂：内分泌干扰剂是指凡能干扰激素合成、分泌、血液浓度和生物学作用的人工合成化合物。内分泌干扰剂主要影响性腺和甲状腺功能。甲状腺干扰剂（thyroid-disrupting chemicals），如多氯联苯化合物（polychlorinated biphenyls）、溴化灭火剂（brominated flame-retardants）和前述的过氯酸盐可通过干扰TH受体转录活性而损害甲状腺功能和中枢神经发育。
药物
含硫有机物（包括硫氰化物、异硫氰化物、二硫化物）、类黄酮、多羟基酚和酚的衍生物、苯二甲酸酯、羟基吡啶、药物（如硫脲类、磺胺类、对氨水杨酸、保泰松、过氯酸盐、秋水仙碱、锂盐、钴盐及高氯酸盐）等可抑制碘离子的浓集或碘离子有机化；间苯二酚和碳酸锂也有致甲状腺肿作用。大量碘化物可抑制TH的合成和释放，从而引起甲状腺肿。有些致甲状腺肿的作用尚不十分清楚。
吸烟和感染
也有一定的致甲状腺肿、致突眼和致甲状腺结节作用，吸烟者发生甲状腺肿、突眼和甲状腺结节的风险明显高于一般人群。
