青春期前已建立了下丘脑-垂体-性腺间的反馈联系,而且相互的调节作用非常敏感,未成熟的性腺分泌少量的性激素即足以有效抑制促性腺激素释放激素(GnRH)、促黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌。至青春期,性腺调节中枢的敏感性下降,导致促性腺激素和性激素的分泌相应增加,达到更高水平上的负反馈平衡。

kisspeptin及其受体(kiss1r))是调节生殖功能的关键因子,kiss1和kiss1受体(kiss1r)突变引起严重的HH,说明kiss1/kiss1r介导了GnRH/LH的分泌。青春期前性发育被抑制的机制丢失引起真性性早熟(true sexual precosity)。

脑部病变或不明因素引起中枢性性早熟

特发性中枢性性早熟

在真性性早熟的男性患者中,约40%为特发性。一般为散发性,少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。家族性特发性性早熟主要累及男性成员,有一些家族数代均有发病,极端的例子甚至在出生时已存在性成熟的体征。遗传方式限于男性的常染色体显性遗传。导致性成熟的原因是睾丸功能的激活,促性腺激素分泌没有出现青春期的变化。特发性性早熟的发病机制未明,可能由于某些原因使下丘脑对性腺发育的抑制失去控制(如下丘脑后部对下丘脑前部的阻遏作用失去),GnRH及垂体促性腺激素过早分泌,导致下丘脑-垂体-性腺轴的超前启动而引起性早熟。性早熟可开始于性发育前的任何年龄,性征发育的次序与正常儿童一样,但发育提前、速度加快。男性先有睾丸和阴茎增大,继之阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深,阴茎勃起增加,甚至有精子生成,肌肉增加,皮下脂肪减少。同时生长加速,骨龄提前,最终使骨骺过早融合,到成年时身材反而矮于正常人。患儿性心理成熟早,有些可有性交史。血清LH、FSH增高,伴性激素增高。如连续多次采血,可发现LH呈脉冲式分泌。

特发性性早熟的预后良好,但其最终身材矮于正常人;早期治疗外周性性早熟的原发疾病可预防继发性中枢性性早熟。

继发性中枢性性早熟

包括肿瘤(如下丘脑星形细胞瘤、神经胶质瘤、神经管母细胞瘤、错构瘤、松果体瘤和畸胎瘤等)、感染(如结核性肉芽肿、脑炎和脑脓肿等)、囊肿、脑积水、脑外伤或放射治疗等。这些因素可通过浸润、瘢痕和肿瘤压迫等影响下丘脑的功能,引起性腺轴功能提前启动。其确切机制仍不清楚。但已发现错构瘤本身可分泌GnRH,松果体瘤、畸胎瘤也可分泌具有促性腺激素的活性物质,松果体瘤还可因褪黑素(melatonin)减少或分泌HCG而致性早熟。CNS疾病所致性早熟的发育经过与特发性相似。两型区别在于后者不能查出相应的器质性疾病,而前者能找出器质性颅内病变。中枢神经系统疾病所致性早熟的预后取决于颅内病变的性质和病情。

原发性甲减伴性早熟

幼儿由于甲减,骨龄明显落后,严重者伴有生长和智力障碍。但有些患者却可出现性早熟,外生殖器提前发育,皮肤色素沉着。其机制可能为甲状腺激素降低,对下丘脑的负反馈作用减弱,使下丘脑TRH分泌增多。而TRH不仅刺激垂体分泌TSH,还可刺激垂体的LH、FSH和PRL分泌增多。这些激素作用于性腺和乳腺导致性早熟现象。男性患儿睾丸增大而无男性化表现,因为只有曲细精管增大,Leydig细胞没有成熟变化。本症在用甲状腺激素治疗后可逆转性早熟和垂体增大。

其他因素引起外周性性早熟

外周性性早熟与下丘脑-垂体的性腺中枢无关,不是中枢神经系统GnRH脉冲发生器激活的结果,而是由于下丘脑GnRH和垂体促性腺激素以外的雄性激素刺激引起,包括促性腺激素(分泌LH或HCG的肿瘤)或性激素(先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺或性腺肿瘤)异常分泌,或影响性激素产生的基因突变所致。这类性早熟属于不完全性。

G蛋白α亚基突变

经典病例有多发骨纤维发育不良、躯干皮肤有边缘不规则的棕色色素斑,同时还常伴有性早熟和其他内分泌腺的功能亢进,即McCune-Albright综合征“三联征”。但有些患者也可只有上述两种或一种临床表现。本病女孩多见,男孩极少。性发育不按正常次序,与真性性早熟有区别。

病因学研究表明,本病患者细胞内广泛存在鸟苷酸结合蛋白中的刺激G蛋白α亚基突变。McCune-Albright综合征伴有的性早熟和其他内分泌腺的功能亢进有自愈趋势,对药物治疗也有较好反应。

LH/HCG受体活化性突变

睾丸毒症(testotoxicosis)于1981年首先报道,多为家族性,散发罕见,家族中只限于男性患病,患儿的阴茎增大,有时出生后即有肥大阴茎。本征的病因已基本查明,由于LH/HCG受体活化性突变而使Leydig细胞和生殖细胞受到过分而长期的刺激,因而发生性早熟。LH/HCG受体为80~90kD大小的糖蛋白,是G蛋白耦联受体家族中的成员。受体基因位于2p21,目前已有至少10多种错义的活化性突变类型,主要发生于542~581区段。睾丸活检发现Leydig细胞、Sertoli细胞成熟提前并有精子生成,有时伴Leydig细胞增生。纵向生长和骨龄提前,肌肉发达,血LH和FSH的基础水平和经GnRH兴奋后水平如同青春期发育前,一般无LH的脉冲分泌特点,但血睾酮显著升高,可达到成人水平。本征的特点是用GnRH激动剂治疗无效,不能抑制Leydig细胞和生殖细胞的成熟与增生,睾酮的分泌亦不受抑制。如不治疗,当骨龄发育达到临界水平后,可发生继发性GnRH依赖的真性性早熟。一些成人患者的精子生成障碍,血FSH升高。

先天性肾上腺皮质增生症

21-羟化酶缺陷或11β-羟化酶缺陷引起先天性肾上腺皮质增生,皮质醇合成受阻,ACTH分泌增加,刺激肾上腺分泌雄激素增加,引起血雄激素增加。先天性肾上腺皮质增生引起的性早熟为假性性早熟,LH/FSH降低而睾丸不同步发育为其特点。男性非GnRH依赖性性早熟患者应考虑睾丸细小的Leydig细胞瘤可能,这种肿瘤的特点是细胞伴有体细胞性LH受体突变。

HCG/LH分泌瘤

HCG或LH样物质促使性激素分泌增多。由于只产生一种促性腺激素,不能造成真性性早熟。这类患者几乎都是男性。分泌HCG/LH的绒癌与畸胎瘤和其他肿瘤患者的外生殖器发育增大,但无生育力。睾丸Leydig细胞瘤产生过多雄激素时也出现类似表现。

外源性性激素

是非GnRH依赖性性早熟的常见原因,儿童通过饮料、食品、药物或化妆品摄入性激素可引起非GnRH依赖性性早熟。

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