线粒体DNA与精子

线粒体是细胞中能量储存和供给的场所,他含有一个独立的半自主复制的DNA遗传系统称为线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)。mtDNA编码呼吸链的多种组成成分,进而参加氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS),因此mtDNA与细胞的供能密切相关。

人类mtDNA为呈高度扭曲的双股闭环结构,几乎不受DNA结合蛋白(组蛋白)的保护。一个细胞中可含有几个到数百个线粒体,而每个线粒体中往往含有2~10个mtDNA分子,他们有时成簇分布于线粒体基质,并与内膜相连。mtDNA全长为16 569bp,其全部核苷酸序列已于1981年由Andersen等阐明。mtDNA闭环双链可分为重链(H)和轻链(L),两条链均具有编码功能,其中重链富含鸟嘌呤,编码12s、16srRNA,14种tRNA及12种多肽;轻链富含胞嘧啶,是8种tRNA和一种多肽的模板。mtDNA基因的排列非常紧凑,除了一个D环(displacement loop)未见编码功能外,其他各基因间几乎无内含子。OXPHOS由五个酶复合体组成,每个复合物含有多种多肽,mtDNA参与其中13种多肽的编码,见下图。

 人类线粒体基因组

人类线粒体基因组

精子mtDNA和体细胞的mtDNA结构一样,但数量在精子发生过程中逐渐减少。精子发生过程包括精原细胞有丝分裂增殖分化为初级精母细胞,初级精母细胞经过两次成熟分裂,中间度过短暂的次级精母细胞变为精子细胞,最后精子细胞变形成为成熟精子。Hecht等对小鼠精子发生过程中粗线期精母细胞、圆形精子细胞、长形精子细胞及成熟精子线粒体进行了研究,发现其中mtDNA含量比率分别为8~10、3~4、0.5~1、1,每个细胞中分别含有300~400、150~200、25~50、50~75个mtDNA分子。哺乳动物单个精子中含有约75个线粒体,因而成熟精子每个线粒体中只有1个mtDNA分子,在整个精子发生过程中,生精细胞内每个线粒体中mtDNA拷贝数由原来的2~5个减少到1个。研究表明,一种启动线粒体转录的蛋白质——人线粒体转录因子(human mitochondrial transcription factor,h-mtTFA)可能对人mtDNA拷贝数具有重要的调节作用。在小鼠mtTFA的同源体(mouse mtTFA,m-mtTFA)编码两种蛋白亚型:细胞核亚型和线粒体亚型。核亚型在体细胞中缺乏,但在生殖细胞中占据主导地位,而线粒体亚型在生殖细胞中的含量远比体细胞中低得多。

线粒体DNA

研究结果提示mtTFA核亚型的功能可能为睾丸特异性转录激活因子或参与核染色质浓缩,另一可能是他在编码核和线粒体mtTFA亚型转录的启动子之间起转录干扰作用,从而对小鼠睾丸中线粒体mtTFA mRNA和蛋白水平及精子发生过程中mtDNA的拷贝数起负调控作用。1997年Larsson等研究发现,h-mtTFA在人体内只有一种睾丸特异性h-mtTFA而缺乏h-mtTFA核亚型,提示h-mtTFA核亚型在人精子发生过程中不起作用,睾丸特异性转录h-mtTFA的基本功能可能是对精子发生过程中线粒体内mtTFA水平起负调控作用,从而使精子中mtDNA拷贝数逐渐降低。在精子发生过程中是否还有其他机制来调控生精细胞中mtDNA的拷贝数有待进一步研究。

精子线粒体认为与精子运动密切相关,精子活动能力是衡量精液质量和男性生育力的一个重要指标,精子活力低下可以导致男性不育,且大部分精子运动力低下患者往往伴有精子数量减少及精子畸形,而表现为少弱畸精子症。近年来,精子mtDNA缺陷与精子活力及男性不育间是否相关引起人们的关注。1995年Kao等对21名生育男性和19名不育男性(其中11名原发性不育,6名继发性不育,1名少精子症,1名弱精子症)精子mtDNA进行了分析。应用密度梯度离心将精子分成具有不同活力的几层,然后测定各种活力精子mtDNA缺失情况,结果发现mtDNA 4977bp缺失与精子活力呈负相关。正常情况下精子是通过无氧酵解产生ATP,但在精子射出后的泳动过程所需能量中线粒体呼吸链起到一个重要作用,精子mtDNA 4977bp缺失或其他类型的缺失将导致相应编码蛋白的损害,使OXPHOS发生障碍,精子运动能力及生育力相应降低。他们的研究同时还发现弱精子症和少精子症患者mtDNA缺失比正常人高,且原发性不育患者缺失率比继发性不育高。这种现象可能的原因是少弱畸精子症患者可以产生较多自由基团和脂质过氧化,并含有大量未成熟精子。上述结果表明mtDNA缺陷可能对人类精子功能障碍的发生起重要作用。Cummins等研究也发现原发性不育患者睾丸中mtDNA“共同”缺失水平增高,但同时又发现约50%正常男性精子中也可观察到较高水平的mtDNA缺失。因而,mtDNA缺陷与男性不育是否相关尚不能肯定。

ICSI作为一种辅助生殖技术目前应用已经比较广泛,由于mtDNA母系遗传的特性,含有缺陷mtDNA的少弱畸精子症患者进行ICSI是可行的。Haushmand等观察了6名通过ICSI助孕技术受精而出生的儿童,他们mtDNA中未见其父亲的单个碱基突变的mtDNA分子。但最近Reynier等报道一名要求做ICSI的少弱畸精子症患者,其骨骼肌和精子中含有多种mtDNA缺失,这种mtDNA缺失是由于核基因产物改变而引起的,进行ICSI后,这种mtDNA缺失有可能通过胞核遗传给下一代,使子代产生线粒体疾病。因此,研究人精子mtDNA的结构及其在辅助生殖技术中可能存在的一些危险性对优生优育是非常重要的。

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