pH调控与精子获能

储存于附睾尾的精子处于静默状态,新陈代谢水平很低,运动也受到抑制。射精后,精子必须经过一个叫精子获能的过程,才具备与卵子结合进行受精的能力。研究表明,液体环境的pH变化对精子获能具有重要影响,HCO3-是精子获能的必要因子。本节讨论pH调控以及HCO3-与精子获能的关系。

精子获能的发现

早在1951年,美籍华裔科学家张明觉就发现了精子获能现象。他在用兔子进行受精试验的时候,发现精子到达雌兔的生殖道以后,必须“等待一定的时间”,才能获得与卵子结合进行受精的能力。后来澳大利亚科学家Austin将精子在雌性生殖道中的这个“等待”的过程称为精子获能。

附睾液中HCO3-浓度很低,pH较低。在这种酸性环境下,储存于附睾尾中的精子处于静默状态。射精时,形成的精液化学成分较附睾液有很大的改变,精子被活化,从而获得初步的运动能力。射精后,精子在雌性生殖道中经过活化,其运动能力大大增加。这样,精子才具备足够的运动能力,能够进入输卵管,从而才有机会与卵子相遇。在输卵管中,精子会进一步地发生超活化(hyperactivation)。与前者活化的精子相比,超活化精子的运动模式有所不同,其鞭毛运动中可以弯曲的程度更大,穿透能力更强。精子的超活化对于顶体反应,及精子穿透卵子的透明带,都是不可缺少的。在广义上,精子获能过程包括从射精之时精子初步活化开始,至精子在雌性生殖道中经历的活化、超活化的整个过程。

在精子获能过程中,精子本身会发生一系列重要的变化,为随后将要进行的受精过程做好准备。在获能过程中,精子发生的变化包括精子胞内pH的改变,精子细胞的膜电位发生超极化,细胞膜磷脂的组成及其分布发生变化——包括膜磷脂分子在精子细胞膜内外层磷脂层间的运动,及由此而导致的膜磷脂在细胞膜上分布的变化以及细胞膜流动性的变化等。

精子获能现象的发现,极大地促进了体外人工受精的研究,最终促成了试管婴儿的成功。从分子水平上认识精子获能的生理学机制,对于治疗人类不育、辅助生殖技术的临床实践及对于避孕药物的设计与开发,均有重要的意义。

精液的pH及主要的离子成分

精液是由附睾液和一些生殖腺分泌液混合而成的,其主要来源包括三个部分,即附睾液、前列腺液和精囊分泌液。表19-2列出了人的精液、前列腺液和精囊分泌液的pH及一些主要离子的浓度。数据表明,正常人的精液pH值一般在7.0~7.4之间。关于精液的pH,有大量的文献报道,具体数值在7~8之间,变化比较大。这些不同的报道结果可能与个体差异以及精液的采集方式、前后精液采集的时间间隔有关。但是总的来说,不同结果均显示人精液的pH是呈弱碱性的。

精液、前列腺液和精囊分泌液的一些主要化学成分

精液、前列腺液和精囊分泌液的一些主要化学成分

数据根据文献(Huggins et al. 1942)

在整个精液的构成中,约10%的体积来自附睾液(其中精子占大部分体积),约70%来自精囊腺分泌液,约20%前列腺液。此外,还有一些其他的附属性腺分泌液。在射精过程中,精液的成分是不均一的,首先射出来的液体主要是附睾液和前列腺液的混合物,这部分液体含有的精子数量很多。接着射出来的主要是精囊分泌液,含有的精子数量要少些。

由上表可以看出,精液中的HCO3-浓度非常接近血液中HCO3-的生理浓度(约为24mmol/L)。精囊分泌液的pH较高,因此其HCO3-浓度应该是很高的。由于整个精液中约70%的体积来自精囊分泌液,因此精囊分泌液应该是精液中HCO3-的主要来源。

附睾中的精子处于静默状态。由于精液呈弱碱性,富含HCO3-,在这种环境下,精子受到一定程度的激活,获得了一定的运动能力。对人精液的分析表明,精液中HCO3-浓度与精子的运动能力亦具有明显的相关性。

雌性生殖道分泌液含高浓度HCO3-

雌性生殖道是精子活动的重要场所,雌性生殖道分泌的黏液是精子活动的基本介质。子宫与输卵管分泌的黏液是碱性的,含有大量的HCO3-离子。雌性生殖道上皮细胞分泌黏液的特点是:黏液的分泌量和离子成分都会随着月经周期而发生变化。在卵泡期,黏液分泌量小,黏液的HCO3-浓度比较低,pH也稍低。而在排卵期,黏液分泌量大增,黏液所含的HCO3-浓度显著升高,pH也更高。根据对恒河猴的研究结果,在卵泡期,雌性生殖道分泌黏液的pH为7.1~7.3,HCO3-浓度约35mmol/L。而在排卵期,分泌的黏液pH达到7.5~7.8,HCO3-浓度可高达90mmol/L。这是生理状态下血液中HCO3-浓度的4倍。

获能过程中精子胞内pH的变化

以上我们介绍了精子活动的基本生理环境。在精子获能过程中,一个显著的变化就是精子的胞内pH会升高,这个过程叫做精子胞内的碱化(intracellular alkalinization)。附睾液呈弱酸性,储存于附睾中的精子其胞内pH也呈弱酸性,一般来说精子的胞内pH低于6.5。而研究表明,经过获能过程后,精子胞内的pH可以升高0.2~0.4。

精液是弱碱性的,且含有丰富的HCO3-。在这种环境下,HCO3-进入精子,引发精子胞内的一系列生理变化,精子被活化,获得运动能力,且其新陈代谢也变得活跃起来。所以,精子获能的过程其实从射精之时就已经开始了。可以说,在射精之时,精子活性状态的改变是精子获能的一个初始化过程(priming)。

精子胞内pH升高,与精子获能过程中发生的诸多生物学过程都有密切的关系。这些过程包括Ca2+进入精子、精子膜电位发生超极化,精子的超活化,以及受精过程中的顶体反应等。

HCO3-与精子腺苷酸环化酶的激活

哺乳动物精子中表达有一种精子特异的可溶性腺苷酸环化酶(soluble adenylyl cyclase,sAC)。sAC是一种存在于胞质中的可溶性蛋白,相对分子质量约为48 000。sAC对HCO3-敏感,受HCO3-激活。

这种sAC与普通细胞中所表达的腺苷酸环化酶在蛋白结构以及生化机制上都完全不同。普通的腺苷酸环化酶是一种具有12个跨膜区的膜整合蛋白,其活性受G蛋白调控。

HCO3-离子进入精子后,一方面引起精子胞内pH升高,另一个非常重要效应就是激活sAC,从而使得精子胞内的cAMP水平升高。所以,在精子中sAC具有HCO3-感受器的作用。从这个角度来说,如同Ca2+一样,HCO3-在这里起着信号分子的作用。顺便值得一提的是,Ca2+也是激活sAC所必需的化学因子。

上面提到了,人精液中的HCO3-离子浓度与精子的运动能力有很明显的相关性,研究表明sAC的活性也会随着HCO3-浓度的升高而增加。sAC的半激活浓度为24mmol/LHCO3-,非常接近正常精液中HCO3-的浓度。所以在射精时,sAC被激活。而在雌性生殖道中,由于子宫及输卵管上皮细胞分泌的黏液含有很高浓度的HCO3-,尤其是排卵期,高达90mmol/L。因此,在这种条件下,精子会吸收大量的HCO3-,这时sAC会受到最大程度的激活。

sAC被激活后,促进精子胞内的cAMP水平升高,从而激活蛋白激酶A(protein kinase A,PKA),PKA激活一系列与精子获能相关的信号传导过程参见下图。经过一系列变化,最终导致精子运动能力增加,以及精子的细胞膜脂成分发生变化等。有文献指出,精子受到HCO3-刺激后60s内,细胞内的cAMP水平即达到最高,PKA依赖的蛋白磷酸化90s之内即开始发生。

 HCO3-在精子获能信号传导中的作用

HCO3-在精子获能信号传导中的作用

HCO3-进入精子,引起细胞内pH升高,同时HCO3-激活腺苷酸环化酶sAC,促进cAMP合成。sAC的激活还需要Ca2+的存在。精子表面有多种介导HCO3-跨膜运输的蛋白(参见后面相关内容)

sAC在精子中具有很丰富的表达。但是关于sAC在精子细胞中的精细定位,不同的研究结果之间尚有一些矛盾之处。有研究指出,在小鼠中,sAC主要分布在精子的鞭毛中。而另一个研究报道称,在猪的精子中,sAC主要分布在精子头部的赤道段及精子头部与精子鞭毛的连接部。

鉴于HCO3-在精子获能中的重要作用,HCO3-/sAC/PKA这一信号通路上的蛋白出现功能异常或缺失,常常会导致雄性不育。比如通过基因敲除技术删除编码sAC的基因,会导致雄性小鼠的精子运动能力出现严重缺陷,从而导致小鼠不育。而通过基因敲除技术删除编码蛋白激酶PKA的催化亚基C2的基因后,小鼠虽然可以正常产生精子,但是这种突变型的精子在获能实验中,一系列受HCO3-触发的生物学过程出现异常,比如不能正常进行蛋白质酪氨酸磷酸化,Ca2+进入精子的过程也会出现障碍。

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