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肿瘤细胞耐药基因表达的意义

白血病   多药耐药
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肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药性,称多药耐药(multidrug resistance,MDR),是造成肿瘤化疗失败的主要原因。有关资料统计,肿瘤年死亡率中,属内在性多药耐药(intrinsic MDR)的肿瘤,包括消化器官的胃癌、肠癌和肝癌等,呼吸系统的肺癌,泌尿系统的肾癌以及大脑和中枢神经系统肿瘤,约占61%;属获得性多药耐药(acquired MDR)的肿瘤,包括皮肤癌、乳腺癌、生殖器癌、内分泌肿瘤、白血病和淋巴瘤,约占33%。这就是说,90%以上肿瘤患者死因直接或间接地与耐药有关,因此逆转MDR成为肿瘤治疗亟待解决的问题。

从1945年第一例白血病化疗开始,在临床就发现了肿瘤耐药的现象,只是由于当时的科技水平的限制未能进行耐药机制的研究。随着细胞生物学和分子生物学相关技术的发展,对肿瘤耐药机制的研究就成为可能,并已取得突破性进展。

化疗是肿瘤治疗的有效方法之一,而肿瘤细胞对于抗肿瘤药物的敏感性有很大差别,这就造成疗效上的差别,有些肿瘤细胞对某些抗肿瘤药物具内在耐药性(intrinsic resistance),如上面提到的消化器官的胃癌、肠癌和肝癌等,呼吸系统的肺癌,泌尿系统的肾癌以及大脑和中枢神经系统肿瘤,对所用药物一开始就没有反应,亦是这些肿瘤成为难治性肿瘤的主要原因;亦有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物,治疗一段时间后才产生耐药性,称之为获得性耐药性(acquired resistance)如上面提到的皮肤癌、乳腺癌、生殖器癌、内分泌肿瘤、白血病和淋巴瘤等。肿瘤细胞的耐药性导致肿瘤疗效的降低,是肿瘤药物治疗中的一大难点。

关于天然耐药性产生的原因尚未完全阐明,它可能与多种动力学因素有关,如肿瘤细胞的生长比率(growth fraction)较低,肿瘤细胞处于G0期药物难以进入细胞,及(或)药物进入细胞后难以活化为活性药物等。在肿瘤细胞增殖过程中,一部分细胞会发生突变导致其形态和生化特性方面发生改变,对药物敏感变为耐药。在所有活细胞中存在自发基因突变,其突变率为10-7~10-5,这些突变能传到下代。内在耐药细胞在肿瘤细胞群体中出现的频率约为10-7~10-5。这意味着现代诊断技术所能检测到的109癌细胞中,就有102~104耐药细胞的存在。在放疗或化疗时也能诱发突变,因此,耐药细胞出现的频率会更高。而当肿瘤与化疗药物接触时,肿瘤中敏感细胞为药物所杀灭,肿瘤体积缩小,产生临床疗效,但随之而来的是耐药性瘤细胞大量增殖,形成以耐药肿瘤细胞群为主;同时在长期与抗肿瘤药物接触后,可使肿瘤细胞的膜转运功能、对药物的解毒机制以及药物靶点的数量等发生改变,最终导致获得性耐药性的形成。

除肿瘤细胞本身特性外,实体肿瘤所处部位及其大小对化疗疗效是很重要的。这主要是由于药物经血到达肿瘤组织的浓度是受肿瘤组织供血状况而定,肿瘤大小也影响药物到达肿瘤组织的深度。因此,需要区分是药物浓度不足导致化疗失效,还是肿瘤产生耐药。

因此,临床表现化疗失败不等于肿瘤耐药出现,必须辨别与耐药有无关系,如出血、感染和器官功能衰竭等都可引起化疗失败。Estey等总结569例初诊急性髓细胞白血病(AML)患者,16%的患者在诱导缓解治疗开始4周内死亡,23%存活期长于4周但却得不到缓解,这些患者才被认为是“化疗耐药”(chemotherapy resistant)。Hiddemann等提出鉴别耐药AML的4条标准是:

  1. 一线诱导治疗不缓解者;
  2. 第一次完全缓解(CR1)6个月内早期复发者;
  3. CR1 6个月后复发,原方案治疗无效者;
  4. 2次或多次复发者。

只有正确分析化疗失败原因,才能采取有针对性的防治对策。

宿主方面原因:包括年龄、临床征象和药代动力学等。如急性白血病的化疗疗效常与患者的年龄和征象有关,不缓解者出现耐药性频率也高。急性淋巴细胞白血病(ALL)患者年龄在2~9岁治疗后易获得长期完全缓解,超过50~60岁者,完全缓解率低。患者征象包括肝、脾和淋巴结肿大较明显,体温较高,免疫功能不全,骨髓正常干细胞缺乏,甚至明显肥胖者,其完全缓解率均较低。

药代动力学是在量上对药物在机体内的吸收、分布、转化和排泄的规律,特别是血液中的浓度随时间而变化规律的研究。抗癌药的治疗指数很窄,产生急性毒性反应的剂量往往和治疗效果的剂量很接近。严重的毒性反应,如粒细胞缺乏和血小板减少可能危及生命;而剂量不足也易招致耐药性的出现,最终危及患者生命。对化疗敏感的血液肿瘤,避免化疗剂量过低是很重要的。换言之,欲通过降低药量和(或)延长治疗时间来减轻药物的毒性或患者的不适,可能给患者带来巨大损害:或降低治愈率,或出现耐药性而终致不治而亡。现行化疗剂量都是以体重或体表面积来计算给药量,没有考虑个体差异,即没有考虑药代动力学变异。已研究过的抗癌药基本上都表现出药代动力学参数的高度变异性,即使在肝、肾功能正常的患者中也是如此。例如甲氨蝶呤(MTX)、鬼臼乙叉苷(VP-16)、鬼臼噻吩苷(VM26)和阿霉素(ADM)等的清除率在患儿中相差2~10倍,在成人中观察的变异也相似。柔红霉素(DNR)在成人AML患者中,同样表现出药代参数高度变异性:t1/2β相差几十倍,清除率(Cl)相差4倍,代表血药浓度的参数药时曲线下面积AUC也有3~4倍差别。全反式维A酸(ATRA)用于急性早幼粒细胞白血病(APL),缓解后若不用联合化疗而单用ATRA维持,患者几乎无一例外要复发,并对ATRA耐药;初诊时患者口服ATRA 45mg/(m2•d)后1~2小时,平均AUC为(499±200)μg/(ml•h),而复发耐药患者口服ATRA加倍90mg/(m2•d),平均AUC均为(222±112)μg/(ml•h)。由于这些药代参数差异,药物在全身的作用强度也会产生类似范围的变动。

我们研究证明,安吖啶(amsacrine,AMSA)的临床疗效和毒性与全身清除率有关。大剂量MTX时,稳态清除率(CLs)较高和稳态血药浓度(Css)较低与儿童ALL早期复发的危险度较高有关。因此可以认为高CLs和低Css亦与耐药相关。

此外,有些抗癌药并不是以原型,而是在体内以代谢型起细胞毒作用。如环磷酰胺(CTX)和阿糖胞苷(Ara-C),称为代谢活化型。激活药物有关酶活性的变化,可使药物失活的酶活性改变,或使药物的作用受影响。如Ara-C在肝中脱氨酶作用下,变成Ara-U而失去活性。若患者脱氨酶活性增加,则Ara-C失活增加,从而出现耐药性。

对白血病来讲,治疗前白血病细胞组群(the pretherapy leukemic cell masses,LCM)对化疗效果是很重要的因素。LCM =骨髓白血病细胞×活检骨髓增生程度。

患者治疗前的LCM高对高剂量Ara-C单药的疗效差,易出现耐药性。相反,治疗前骨髓中LCM低而且白血病细胞也低对低剂量的Ara-C易取得疗效,而不易出现耐药性。同时细胞周期的长短也有影响。如ANLL患者白血病细胞的细胞周期太短或太长都容易对Ara-C产生耐药性。这是由于对于细胞周期太长的患者,常规Ara-C 6~10天疗程还不够长以保证每个周期的白血病细胞都能接触到药物。对于细胞周期太短的患者,白血病细胞的增殖快于它们被杀灭的速度。

根据肿瘤细胞的耐药特点,耐药可分为原药耐药(primary drug resistance,PDR)和多药耐药(multidrug resistance,MDR)两大类:前者只对诱导药物产生耐药性,而对其他药物不产生交叉耐药性,如抗代谢药甲氨蝶呤(MTX)和氟尿嘧啶(5-Fu)等;后者则是指肿瘤细胞一旦对某种化疗药物产生耐药性,同时对其他结构上无关,作用机制亦各异的药物也产生交叉耐药性,这是一种独特的广谱耐药现象,许多天然来源的抗肿瘤药物如生物碱类抗癌药物(秋水仙碱、长春碱、三尖杉酯碱和紫杉醇等)、蒽环类抗癌抗生素(阿霉素和柔红霉素)、鬼臼毒素类(Vp-16 和VM-26)及合成药(米托蒽醌和胺苯吖啶)都极易发生MDR。肿瘤MDR是导致肿瘤化疗失败的最主要原因,也是化疗急需解决的问题。

有关MDR形成机制,近年来已成为国内外学者研究的热点之一,目前认为肿瘤耐药机制主要包括:

一、药理耐药(pharmacological resistance):是指由机体对药物的影响所导致的耐药,如药物进入机体后代谢增强或活化障碍、肿瘤血供不足、药物组织穿透力差以及药物避难所的形成等,导致肿瘤细胞外药物有效浓度降低。

二、生化耐药(biochemical resistance):是指肿瘤细胞的遗传性及生化特性发生复杂的变化,致使细胞通过不同途径对药物产生耐药性,主要有:①细胞膜/核膜蛋白——即药物输出泵,如Pgp、MRP和BCRP,能够使细胞内药物外排增加或囊泡隔离,导致细胞内药物浓度降低或药物分布改变;②细胞质/核内蛋白——药物靶酶活性改变,如DNA拓扑异构酶Ⅱ是蒽环类和鬼臼毒素类药物的靶酶,它的含量及活性降低也能导致耐药;GST活性代谢及结合能力增强,催化GSH与药物及其代谢产物结合;细胞内PKC活性改变加速Pgp磷酸化;O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶活性增强,导致DNA修复功能增强等。但不管是以什么耐药机制起作用,它是以肿瘤细胞内药物浓度降低为其特征。

三、凋亡耐药(apoptosis resistance):大部分抗肿瘤药物引起细胞死亡是通过细胞凋亡,而促凋亡基因的缺失或抗凋亡基因的过度表达都将相应地导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。

四、微环境耐药(microenvironment resistance):肿瘤细胞的存活和生长有赖于器官微环境,而器官微环境可以通过调节不同耐药基因表达来影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。

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