迄今为止，MDS的病因尚未被阐明。一些MDS发病危险因素调查报告显示，MDS发病相关因素有电离辐射、高压电磁场、烷化剂、苯、氯霉素、石油产品、有机溶剂、重金属、杀虫剂、染发剂、烟尘、吸烟、酗酒等。其中一些因素，如放射治疗、烷化剂、苯、氯霉素、乙双吗啉等已被证实能引起继发性或治疗相关MDS，关系较为肯定。
关于MDS的发病机制，近年来由于研究结果的积累，得到的线索有所增加，但确切机制仍未明了。已获得的资料可概述如下。
染色体异常
MDS患者在诊断时40%～60%有染色体异常，随着病程的进展可高达80%。已报告的MDS染色体异常如下表所示。其中有一些在MDS转白时常见，但均非MDS所特有。染色体异常是造血细胞异常的直接证据。总的看来，染色体异常在早期MDS发生率相对较低（15%～30%），而且多为单一异常；在晚期MDS发生率高（45%～60%），而且复杂异常（≥3种）增多。在一些患者，随着病程进展可看到异常克隆增大或出现新的异常，反映着病程演变是一个多步骤顺序过程。
MDS的单一染色体核型异常
我们对351例MDS患者细胞遗传学研究中，染色体核型异常者237例（67. 5%）。其中仅有染色体数目异常者99例（41. 7%），仅有染色体结构异常者70例（29. 5%），同时有数目与结构异常者68例（28. 8%）；单一异常130例（54. 8%），2种异常54例（22. 8%），复杂异常（≥3种）53例（22. 4%）。常见染色体数目及染色体臂的异常频次与西方国家的-5/5q-、-7/7q-、+8、-20/20q-不同，我国患者依次为+8、-20/20q-、-7/7q-、-5/5q-。我国患者+8（19. 1%）和-20/20q-（9. 4%）检出率高于西方国家（分别为1. 2%～7. 0%和2. 0%～3. 5%），-5/5q-（5. 1%）的发生率低于西方国家（8. 7%～6. 3%）。
另外，MDS的染色体异常也定位了一些基因组损伤部位，提示该部位基因的激活或失活在MDS发病或病程演变中有重要作用。如5q-部位的许多编码造血生长因子、造血生长因子受体的基因以及IRF-1基因等；17p-部位的p53基因，11q23部位的MLL（HRX）基因等。
癌基因与抑癌基因异常
已见诸报告的有：
- 3%～40%的MDS患者有Ras家族基因突变，以N-Ras基因第12、13或61密码子突变最为常见。Ras基因编码GTP结合蛋白P21，保持分化相关信号传导通路。Ras基因突变的异常蛋白产物能使细胞转化为恶性表型。
- 约10%的MDS患者有fms基因突变。fms基因定位于5q33，编码M-CSF受体。已发现的fms点突变常在第301或969密码子，前者的异常蛋白产物可使细胞发生转化，后者虽不具备转化能力，但可上调M-CSF的刺激。
- 5%～10%的MDS患者可检出p53基因突变。p53是抑癌基因，定位于17p13。p53蛋白传导由各种形式DNA损伤所产生的信号，使细胞停滞于G1—S期转换点，从而抑制这类细胞的增殖，导致其凋亡。MDS的p53基因突变主要见于晚期患者，故可能是一个后期变故。
- 约30%～50%的MDS患者有p15抑癌基因失活。p15基因定位于9q21，编码p15INK4B蛋白，是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKI），可抑制周期蛋白D/CDK4和周期蛋白D/CDK6的活性。p15基因失活是由于5’CpG岛过度甲基化，主要见于晚期MDS患者。
骨髓造血干、祖细胞体外生长分化行为异常
骨髓造血干、祖细胞体外培养的结果显示，大多数MDS患者出现：①CFU-GEMM、BFU-E、CFU-E、CFU-GM、CFU-MK集落均减少或无生长；②CFU-GM集簇增多；③CFU-GM集落内细胞分化成熟障碍，主要由原始细胞组成；④对造血刺激因子反应异常；⑤在Dexter长期培养体系中不能形成健康的黏附层；MDS骨髓细胞在正常黏附层上也生长不良。用纯化的骨髓CD34+细胞进行培养，结果也基本相似。这些结果表明MDS骨髓造血干、祖细胞的增殖和分化成熟可能受损。
单克隆性造血
随着造血克隆性分析技术的进步，特别是X染色体灭活模式分析中高杂合率基因的发现，对MDS造血克隆性分析也积累了更多资料。主要结果如下：
- MDS的各个亚型，包括早期亚型，都可检测到单克隆造血的证据；
- 单克隆造血现象出现在用现有方法能够检出的细胞遗传学异常改变之前；
- 由MDS转化的AML经化疗完全缓解之后，其原有的细胞遗传学异常完全消失，但造血仍为单克隆性；
- MDS经治疗完全缓解后可恢复为正常的多克隆造血；
- 关于MDS异常克隆的起源水平，多数报告均证明所有髓系细胞都来自同一异常克隆，而淋巴细胞仍为多克隆性；个别报告证明B淋巴细胞也来自同一异常克隆；但均未证明T淋巴细胞的单克隆性。
造血细胞凋亡增多
已经建立的细胞凋亡检测方法不断增加，其样品处理方法、特异性和敏感性以及所检测的凋亡时相等有所不同，所得结果间可有相当差异。但使用各种方法对MDS骨髓细胞凋亡检测的结果，绝大多数报告均凋亡增多，而且这种凋亡增多的现象在早期MDS最为明显；晚期MDS和转变为白血病后，骨髓细胞凋亡增多的程度下降，甚至不再明显。另一个比较共同的发现是MDS血清TNF-α水平增高，而TNF-α水平与骨髓凋亡程度呈正相关。在一些细微机制方面，如凋亡是主要发生于干、祖细胞还是成熟中细胞？凋亡细胞是否呈克隆性？则尚未取得一致结论。
对发生MDS的易感性
有关这一方面的线索有：①如前所述，环境、职业或生活中的某些因素与MDS发病之间有一定关系；②某些遗传性疾病，如Fanconi贫血、Ⅰ型神经纤维瘤病（NF-1），其家系中MDS/AML发生率明显高于一般人群；③家族性血小板病伴发白血病（FPD/AML）家系中易发生MDS/AML，其易感位点已被定位于21q22，累及CBFA2（AML1）基因。发生MDS/AML后才有MDS常见的5q、7q异常；④苯醌氧化还原酶（NQO1）在解毒苯代谢产物中有重要作用，编码此酶的NQO1基因有多态性。苯接触者如其NQO1基因为609（C→T）无功能型等位基因，则发生MDS/AML的危险性增高；⑤已经证明，7单体综合征（家族性MDS伴有7q异常）的7q异常不是本综合征的原发原因；其原发性易感位点是在目前尚无法检测的其他染色体部位。从以上的线索看来，再加上前面已经说过的MDS单克隆造血是出现在可以检出的细胞遗传学异常之前，可以得出两点认识：①对发生MDS存在着易感性。易感性可来自先天遗传缺陷，如Fanconi贫血的DNA修复缺陷，NF-1的RAS信号传导通路障碍；也可来自自然发生的基因多态性，如NQO1基因；或是存在着目前还无法测知的基因组易感位点。②用现有方法能够检出的MDS常见细胞遗传学异常，实际上是“继发性”的，继发于目前尚不能测知的初始变故（initiating event）。
免疫学异常
MDS的免疫学异常近年来日益受到重视。已经得到的证据有：
- MDS患者的T细胞在体外抑制CFU-GM和CFU-E的生长；
- MDS骨髓细胞与环孢素（CsA）共同孵育或去除其中T细胞可增加祖细胞集落产率；
- MDS患者体内T细胞处于激活状态；
- MDS患者的T细胞受体β链变区（TCRVβ）基因分析，显示明显偏颇性，只有其Vβ基因库（Vβ repertoire）中有限的几个基因；
- 10%或更多的MDS患者并发免疫性疾病；
- 某些MDS患者用免疫抑制剂（ATG，CsA）治疗有效。
综合上述，MDS的发生和进展是一个多步骤过程。由于环境、职业或生活中的毒害因素或自发性突变，在易感个体中造成造血干、祖细胞的初始性变故（initiating event），这种受损的干、祖细胞一方面逐渐对正常干、祖细胞形成生长或活存优势，成为单克隆造血，伴有基因组不稳定性，易于发生继发性细胞遗传学异常。另一方面诱发免疫反应，导致T细胞介导的自身免疫骨髓抑制，进一步损害造血细胞的增殖和成熟。持续性自身免疫性攻击诱发单个核细胞和基质细胞过多产生TNF-α、IFN-γ等细胞因子，后者诱发造血细胞过度凋亡，导致无效造血。过度的增殖和凋亡导致端粒过度缩短，后者进一步加剧基因组不稳定性，继发MDS常见的5q-、7q-、20q-等染色体异常。同时有其相应抑癌基因如p53、p15INK4B的灭活，从而造成细胞周期失控和加剧基因组不稳定性，终至转化为MDS后AML。
