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骨髓增生异常综合征的特殊表现和相关疾病

5q-综合征

5号染色体长臂缺失(5q-)是MDS常见的细胞遗传学异常之一,可见于MDS的各个亚型。5q-有两种情况:一种是单一5q-,即5q-是唯一的核型异常;另一种是复杂5q-,即除5q-外还同时有其他染色体异常改变。由于有单一5q-的RA和RARS有其特殊临床表现和预后,故MDS的5q-综合征是专指这种情况。

现有研究证实所有伴del(5q)MDS患者染色体缺失区域中均含有5q31-5q32这一区带,称为共同缺失区(commonly deleted region,CDR),该区域含有44个基因,其中33个在人CD34+细胞中表达,这44个基因尚未发现有突变,但发现其中富含半胱氨酸酸性分泌型蛋白(secreted protin,acidic and rich in cysteine,SPARC)和40小亚基核糖体蛋白(40s ribosomal protein S14,RPS14)这两个基因表达水平显著降低,表现为单倍体剂量不足(haploinsufficiency),是其发病的分子基础。

5q-综合征主要发生于老年女性,外周血表现为大细胞贫血,白细胞数轻度减少或正常,血小板数正常或增高。骨髓中最突出的改变是巨核细胞发育异常,分叶减少的小巨核细胞明显增多。红系细胞发育异常的表现有时可不明显,可有环状铁粒幼细胞。患者呈慢性临床过程,主要是顽固性贫血,出血和感染少见。一般抗贫血治疗无效,但仅靠定期输血可较长时间活存,中位活存时间可达81个月,转白率极低。

铁粒幼细胞贫血

铁粒幼细胞贫血(sideroblastic anemia,SA)。SA是一组异质性疾病,其共同特征是由于不同原因引致幼红细胞中亚铁血红素(heme)生物合成障碍,致使线粒体内铁负荷过多,形成绕细胞核排列的铁粒,即环状铁粒幼红细胞。SA可分为三大类:①遗传性和先天性SA;②获得性特发性SA;③由酒精中毒和某些药物引起的获得性继发性SA。只有获得性特发性SA才属于MDS的范畴。

MDS合并骨髓纤维化

近50%的MDS患者骨髓中有轻到中度网状纤维增多,其中10%~15%的患者有明显纤维化。与原发性骨髓纤维化不同的是,MDS合并骨髓纤维化外周血常全血细胞减少,异形和破碎红细胞较少见;骨髓常显示明显三系发育异常,胶原纤维形成十分少见。而且常无肝脾肿大。MDS合并骨髓纤维化可见于各个亚型,有学者认为是提示不良预后的因素之一。另有一种罕见的情况,称为急性骨髓发育异常伴有骨髓纤维化(acute myelodysplasia with myelofibrosis,AMMF)。患者急性起病,有贫血、出血、感染等症状和体征,无肝脾肿大。外周血中全血细胞减少,成熟红细胞形态改变较轻,仅有少数破碎红细胞,偶可见到原始细胞、不成熟粒细胞或有核红细胞。骨髓组织切片造血组织面积增大,三系造血细胞发育异常。明显纤维化。巨核细胞增多而且形态异常十分突出。原始细胞中度增多,但不形成大的片、簇。少数情况下有局灶性粗胶原纤维沉积和局灶性成骨活动增加。患者病情凶险,常于数月内死于骨髓衰竭或转化为白血病。

MDS合并骨髓增生低下(Hypo-MDS)

约10%~15%的MDS患者在诊断时骨髓涂片示有核细胞明显减少,骨髓组织切片中造血细胞面积缩小(60岁以下患者造血细胞面积<30%,60岁以上患者<20%)。尽管有人认为Hypo-MDS应作为一个独立的亚型列入MDS分型,但未被采纳,原因如下:①文献报道其发生率占MDS总数的8. 2%~29. 0%,最高可达38. 0%,可见骨髓低增生并非MDS的一种少见现象;②多系列随访研究表明骨髓低增生是该疾病演变过程中某一阶段性表现;③骨髓低增生与患者预后无关。因此,MDS患者出现骨髓低增生只是一种现象,Hypo-MDS并非是一种独立亚型。但这类患者与再生障碍性贫血(AA)的鉴别仍是一个棘手的问题,有以下各种发现有助于成立MDS合并骨髓增生低下的诊断:①血片中能见到发育异常的中性粒细胞或Ⅰ、Ⅱ型原始细胞;②骨髓涂片中能见到发育异常的粒、红系细胞,能见到Ⅰ、Ⅱ型原始细胞,特别是小巨核细胞;③骨髓切片中能见到小巨核细胞,早期粒系细胞相对多见或ALIP (+),网状纤维增多;④骨髓细胞有MDS常见的克隆性染色体异常;⑤能证明有单克隆造血。

MDS并发免疫性疾病

近年来关于MDS并发免疫性疾病的报道日渐增多。免疫性疾病可发生于MDS诊断之前、之后或同时。Enright等分析221例MDS患者,并发免疫性疾病者30例,占13. 6%。另有10例临床无免疫性疾病表现,但有免疫性疾病的血清学异常。已报道并发于MDS的免疫性疾病有皮肤或系统性血管炎、风湿性骨关节炎、炎性肠病、复发性多软骨炎、急性发热性中性粒细胞性皮炎(AFND,或称Sweet综合征)、坏死性脂膜炎、桥本甲状腺炎、干燥综合征、风湿性多肌痛等。免疫性疾病可并发于MDS各个亚型,但较多并发于有克隆性和复杂染色体异常者。MDS并发某些免疫性疾病(如Sweet综合征)时,病情常迅速恶化或在短期内转白。免疫抑制治疗对部分患者可控制病情,改善血液学异常。

17p-综合征

17号染色体短臂缺失(17p-)可发生于5%左右的MDS患者。多数由于涉及17p的非平衡易位,亦可由于-17、iso(17q)或单纯17p-。17p-常合并其他染色体异常。抑癌基因p53定位于17p13。据分析上述各种核型异常所造成的17p-,缺乏区带可不完全相同,但都包括p53基因区带。而且70%左右的17p-综合征患者有p53基因失活,说明另一个等位p53基因也发生了突变。

17p-综合征的血液学特征突出表现为粒系细胞发育异常,外周血中性粒细胞有假性Pelger-Huёt核异常和胞质中小空泡。这种改变也可见于骨髓中不成熟粒细胞。患者临床上对治疗反应差,预后不良。

慢性粒单核细胞白血病

慢性粒单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia,CMML)。1970年代初Hurdle和Meischer等首先报告CMML时,认为它是一种慢性骨髓增殖性疾病(MPD),其特征为外周血白细胞数正常或增高,偶可有幼粒或幼红细胞,单核细胞>0. 8×109/L。骨髓有核细胞增多,可有发育异常的形态表现,以粒系增殖为主,单核细胞亦增多。Ph染色体(-),可有脾脏肿大。后来FAB协作组因其有血细胞发育异常的形态表现,将之纳入MDS作为一个亚型。但由于本病有明显的MPD特征,这种归类一直受到质疑。现在WHO分类方案中,将CMML改划入新增的MDS/MPD大类中,以解决这一长时间以来的争议。但确有一些MDS患者,外周血白细胞数无明显升高(<13×109/L),而单核细胞>1×109/L,临床上亦无肝脾肿大,骨髓中血细胞发育异常的形态表现十分明显,完全符合MDS特征。这类患者并不具备MPD的特征,显然不应作为CMML归入MDS/MPD中,而仍应诊断为MDS。至于是否需在MDS单列亚型,则有待商榷。

治疗相关MDS

治疗相关MDS(therapy-related MDS,t-MDS)也称为继发性MDS(secondary MDS,sMDS)是细胞毒药物(特别是烷化剂)治疗和(或)放射治疗后的远期继发病之一。主要发生于经过成功的化学治疗和(或)放射治疗后获得长期生存的恶性疾病患者,少数接受过这类治疗的非恶性疾病(如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等)患者也偶有发生。t-MDS发生后多数将继续演变为t-AML。少数有上述治疗史的患者可不经过明显的t-MDS阶段而直接发生t-AML。由于t-MDS与t-AML在发生发展上的紧密关系,一些学者常将这两者合并报道。

关于t-MDS/t-AML的发病情况,可从日本学者鹈池直邦对文献中417例的综合分析看出概貌。417例中男性180例,女性237例。平均年龄59 (1~86)岁。原发疾病中血液病占48%,实体瘤占48%,良性疾病占1%。血液病中以霍奇金淋巴瘤(HL)最多(43%),其后为非霍奇金淋巴瘤(NHL, 26%)、多发性骨髓瘤(MM,15%)、真性红细胞增多症(PV,11%)、其他血液病(5%)。实体瘤中的乳癌(24%)和卵巢癌(23%)最多,其后为肺癌(10%)、胃和大肠癌(10%),其他肿瘤(33%)。曾接受的治疗中单独化疗占31. 0%,单独放疗占17. 7%,联合放化疗占33. 1%。从第一次化疗和(或)放疗开始到t-MDS/t-AML诊断的平均潜伏期57(7~331)个月。417例中115例为t-MDS,诊断时各亚型的比率为RA 30%,RARS 14%,RAEB 27%,RAEB-t 16%,CMML 13%。

t-MDS/t-AML发病的危险因素有:①治疗时年龄。HL患者治疗后7年t-MDS/t-AML的发生率,治疗时年龄>40岁组为20. 7%,<40岁组为6. 6%。②治疗方法。HL治疗后7~10年t-MDS/t-AML发生率,联合放化疗组6. 2%,单独化疗组2. 5%,单独放疗组0%。③治疗强度。HL患者接受MOPP方案化疗,化疗后10年t-MDS/t-AML发生率,<6疗程组6. 4%,7~12疗程组11. 3%,>12疗程组37. 5%。④原发疾病种类。治疗后10年t-MDS/t-AML发生率,HL 5. 4%,NHL 6%~8%,PV 9%,而MM可高达20%~25%。实体瘤的情况,乳癌和睾丸癌均<2%,卵巢癌10%,而肺癌可高达25%。

t-MDS血液学表现不同于原发性MDS之处有:①约25%的患者可有血液和(或)骨髓涂片中嗜碱性粒细胞增多;②诊断时约25%的患者骨髓组织切片显示有核细胞增生低下;③25%~50%的患者骨髓网状纤维增多;④血细胞发育异常的形态改变十分显著。

t-MDS造血细胞染色体异常的发生率极高,可达80%~98%。多数为复杂核型异常,少数可为单一核型异常。单一核型异常主要为-5/5q-、-7/ 7q-,有时为12p-或t(1;7)。复杂核型异常也往往累及5号和7号染色体。此外累及较多的有3号和17号染色体。总的看来,-5/5q-和-7/7q-的单一或复杂核型异常占t-MDS/t-AML核型异常的70%~95%。

第三次MIC协作研究组(1987)在讨论t-MDS时认为,与原发性MDS不同,t-MDS不宜按照FAB形态学分型标准作出确切分型和预后估计。这是由于t-MDS在初起阶段骨髓中原始细胞一般很低(<5%),而发育异常的形态改变同时累及三系造血细胞的情况却很常见,因而看不出以哪一系受累为主。这类病例按照FAB诊断标准相当于RA/RARS亚型,但实际上与原发性MDS的RA/RARS不同。前者骨髓三系细胞发育异常的严重程度更为突出。这类貌似低危MDS的t-MDS病例往往经历一个类似于高危MDS的迅速演进的临床过程。

t-MDS的预后较原发性MDS为差。一旦发生后往往进行性地向AML演变。转白率高达60%~80%。很多患者在不足AML诊断标准(骨髓中原始细胞≥30%)之前即死于感染和出血。t-MDS无论是在转白前或转白后,对现有的各种治疗反应差。中位生存时间3~9(0. 5~43)个月。

其他

还有学者提出一些MDS的特殊亚型,如MDS伴有嗜酸性粒细胞增多(MDS-Eo)、白细胞染色质异常凝聚综合征(abnormal chromatin clumping in leukocytes syndrome,ACCLS)等。这类多是个别病例报道,是否能构成特殊亚型,尚待更多观察。

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