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慢性中性粒细胞白血病

一、定义

慢性中性粒细胞白血病(chronic neutrophilic leukemia,CNL)是一种罕见的BCR-ABL融合基因阴性的骨髓增殖性疾病,多发生于老年人,以外周血成熟中性粒细胞持续性增多,肝、脾肿大为特点。骨髓中由于中性粒细胞增殖而有核细胞过多,粒系增殖,但没有原粒细胞增多。无Ph染色体或BCR-ABL融合基因。诊断时需排除反应性中性粒细胞增多和其他骨髓增殖性肿瘤。

二、流行病学

CNL的真实发病率不明,迄今仅报告了约150例。在一项660例慢性粒细胞白血病的研究中,未发现1例CNL。一般为年龄较大的成年人发病,但也见于青少年。男女发病近乎相等。

三、病因与发病机制

CNL的病因不明,所报告的CNL中有高达20%的患者中性粒细胞增多合并有基础肿瘤,最常见的是多发性骨髓瘤。迄今为止,尚无报告证明合并骨髓瘤的CNL病例有克隆性染色体异常,或用分子生物学技术证实其中性粒细胞为克隆性增殖。因此很可能多数CNL合并骨髓瘤的患者中性粒细胞并非自主增殖,而是继发于肿瘤性浆细胞或由浆细胞组群调控的其他细胞释放异常细胞因子所致。但值得注意的是有1例合并多发性骨髓瘤的CNL患者演化为急性髓系白血病。

四、临床和血液学表现

最常见的临床表现为脾脏肿大,可产生症状。通常还有肝脏肿大,25%~30%的患者有皮肤、黏膜或胃肠道出血史。其他可能有的症状是痛风和瘙痒。

外周血白细胞数≥25×109/L,涂片中中性粒细胞增多,通常为分叶核,但杆状核也可明显增多。中性粒细胞常有异常的粗大毒性颗粒,但形态也可正常,偶有发育异常的改变。几乎所有病例未成熟中性粒细胞(早幼粒细胞、中幼粒细胞、晚幼粒细胞)计数都少于白细胞的5%,但偶尔可达10%。外周血几乎见不到原粒细胞。红细胞和血小板形态通常正常。骨髓活检示有核细胞过度增生,中性粒细胞增多,粒红比例高达20:1或更高。诊断时原粒细胞和早幼粒细胞百分比不增高,但中晚幼粒细胞和成熟粒细胞百分比增高。也可有红系和巨核系细胞增殖。各系细胞均无明显发育异常,如果有发育异常就要考虑不典型慢性髓系白血病的诊断。网状纤维增生不常见。

五、其他实验室检查

CNL患者无Ph染色体,无BCR-ABL融合基因。近90%患者初诊时染色体核型正常,少数病例可有克隆性核型异常,包括+8、+9、+21、del(20q)、del(11q)及del(12p)。克隆性细胞遗传学异常也可在病程当中出现。曾报道一种BCR-ABL阳性的CML变型,其外周血中性粒细胞增多与CNL相似。这一病例可查到一种变异的BCR-ABL融合蛋白——P230。这类病例应视为CML,而不是CNL。偶尔报道有JAK2基因突变的病例,有时为杂合子。文献报告1例有t(15;19)(q13;p13. 3)的CNL患者经伊马替尼治疗后获得细胞遗传学缓解,提示有些病例中存在某种未被确认的融合基因的可能性。

血清维生素B12结合蛋白与维生素B12水平增高,血尿酸和乳酸脱氢酶水平高于正常,血清G-CSF浓度减低。几乎所有患者中性粒细胞碱性磷酸酶均增高。中性粒细胞功能增强,包括吞噬、超氧化物产生和NBT还原作用;但是抗菌作用减弱。中性粒细胞内常可见到中毒颗粒和Döhle小体。这些均说明CNL的中性粒细胞处于激活状态。

六、诊断

2008年WHO分类中的CNL诊断标准为:

1.外周血白细胞增多,≥25×109/L

中性杆状核和分叶核粒细胞占白细胞的80%以上

不成熟粒细胞(早幼粒细胞、中幼粒细胞、晚幼粒细胞)<10%白细胞

原粒细胞小于1%白细胞

2.骨髓活检有核细胞过多

中性粒细胞百分比和绝对值增多

原始粒细胞小于5%骨髓有核细胞

中性粒细胞成熟正常

巨核细胞正常或左移

3.肝脾肿大

4.不存在可确认的生理性中性粒细胞增多的原因;如有需通过细胞遗传学或分子学检查证实髓系细胞为克隆性

无感染或炎症

无基础性肿瘤

5. Ph染色体或BCR-ABL融合基因阴性

6.无PDGFRα、PDGFRβ或FGFR1基因重排

7.无真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化或原发性血小板增多症的证据

8.无MDS或MDS/MPN的证据

无粒细胞发育异常

无其他髓系细胞发育异常

单核细胞计数<1. 0×109/L

七、预后

CNL是进展缓慢的疾病,但患者的生存期变化很大,从6个月至20年以上。通常中性粒细胞增多是进行性的,随后出现贫血和血小板减少。出现骨髓增生异常特征可能是向AML转化的信号。主要死亡原因有严重出血(尤其是颅内出血)、感染。由于本病发病年龄较高,常可因心、肺、血管等伴发疾病死亡。

八、治疗

CNL为一罕见疾病,到目前为止尚无系统的治疗研究报道,也无标准的治疗方案。脾区放疗和脾切除术曾被用来减低肿瘤负荷和缓解腹部不适,但脾切除易加重中性粒细胞增多。口服化疗药主要包括白消安、羟基脲,可以降低白细胞计数、缩小脾脏,使患者维持在慢性稳定期。α干扰素可以迅速降低肿瘤负荷,并可取得较长时间(数年)的临床缓解,但是否可重建正常造血尚不清楚。α干扰素还可以增强受损的NK细胞的吞噬功能,有助于预防致命感染的发生。异基因造血干细胞移植是唯一有可能治愈本病的方法,已用于治疗年轻的CNL患者。由于CNL最终往往存在向急性髓系白血病转变和进展为难治性中性粒细胞增多的可能,而此时强烈联合化疗效果较差,异基因骨髓移植的应用就显得更加重要。

(徐泽锋 郝玉书)

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