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弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B- cell lymphoma,DLBCL)是NHL中最常见的类型,占成人NHL的30%~40%。属于侵袭性NHL。DLBCL通常为原发性,但也可由相对惰性的淋巴瘤,如慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、边缘带淋巴瘤或结节性淋巴细胞为主型的HL发展或转化而来。DLBCL的病因尚不知。免疫缺陷是重要的危险因素,在免疫缺陷的患者中,EB病毒阳性的患者显著多于无明显免疫缺陷者,可能与DLBCL的发病有关。

DLBCL的病理特点及免疫表型

顾名思义,DLBCL的主要病理特征是大的恶性B淋巴细胞呈弥漫性生长并伴有正常淋巴结结构的完全消失。DLBCL表达B细胞抗原,如CD19、CD20、CD22、CD79α等。10%的DLBCL表达CD5,CD10的阳性率约为25%~50%。50%~70%的病例表达包膜或胞质免疫球蛋白,伴浆细胞分化者胞质免疫球蛋白常为阳性。CD30阳性主要见于间变大B细胞淋巴瘤,但也偶见于其他亚型。Ki-67增殖指数一般大于40%,部分病例可高达90%以上。bcl- 2阳性率约为50%~80%,bcl-6约50%~70%。

DLBCL的病理亚型

DLBCL是一组在病理组织学形态、基因表型和临床表现上存在很大异质性的大B细胞增生性病变。虽然早期的淋巴瘤病理分类中已经发现DLBCL中存在多种亚型,并且描述了多个形态学上的变异型,如中心母细胞型、免疫母细胞型、间变大细胞型、浆母细胞型、富于T细胞型和间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性型等,也在世界卫生组织(WHO)的分类中进行了描述(详见第94章),但是没有证据显示这些组织形态学分型可以代表相应独立的临床疾病。

近年来,随着分子生物学技术的进步,特别是基因芯片的应用,使肿瘤基因表达谱的分析成为可能,也推进了对大B细胞淋巴瘤发生的基因及分子机制的深入理解。基因表达谱的研究显示,DLBCL确实可以来源于不同发育阶段的B细胞。2000年,Alizadeh等应用cDNA微阵列方法,将DLBCL分为两个在生物学上不同的亚型,其中一个亚型的基因表达谱与生发中心B细胞类似,称为生发中心B细胞样DLBCL(germinal centre B- cell- like DLBCL,GCB);另一个亚型表达的基因通常在外周血B细胞体外活化时诱导产生,称为活化B细胞样DLBCL (activated B- cell- like DLBCL,ABC)。其后,淋巴瘤/白血病分子谱型计划(the Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project,LLMPP)运用17个基因作为生存率的分子预测指标,将DLBCL分为3个亚型,即GCB样DLBCL、ABC样DLBCL以及第3型DLBCL。第3型基因表达特征与前两型有别,是另一个异质性亚群,预后与ABC型相似。

研究显示,GCB样DLBCL患者的预后显著优于ABC样,且是独立的预后因素,不受国际预后指数(international prognostic index,IPI)的影响。从B细胞分化的角度分析,因GCB样DLBCL的恶性细胞存在免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)基因克隆间的异质性,应来源于生发中心细胞;而ABC样DLBCL的细胞不存在Ig基因克隆间的异质性,则应来源于生发中心后细胞。GCB样和ABC样DLBCL不仅细胞来源不同,发病机制亦有别。bcl- 2基因的重排t(14;18)(q32;q21)几乎均发生于GCB样;而细胞核转录因子NF-κB靶基因的高表达仅出现于ABC样。另外基因分型与形态变异型间亦存在一定的关联。比如GCB样DLBCL所对应的形态学表型一般为中心母细胞型,而ABC样则一般对应为免疫母细胞型。

由于基因表达谱分析在临床诊断中存在实际的操作性困难,多项研究试图通过免疫组化的方法区分GCB样和ABC样DLBCL。多数研究采用CD10 和bcl-6作为生发中心来源细胞的标记物,而MUM1/IRF4(multiple myeloma oncogene 1;interferon regulatory factor 4)是非生发中心来源B细胞的标记物。CD10除表达于生发中心细胞外,还可以特征性的表达于淋巴母细胞、Burkitt淋巴瘤和滤泡淋巴瘤。bcl-6在生发中心形成中具有重要的作用,其下调可以导致B细胞的凋亡或分化。MUM1/IRF4是IRF家族的转录因子之一,在干扰素和其他细胞因子的基因调控中具有重要作用。绝大多数的生发中心B细胞MUM1/IRF4阴性。在正常B细胞发育过程中,bcl-6与MUM1/IRF4的表达是相互排斥的,但某些DLBCL细胞,bcl-6与MUM1/IRF4有时可同时表达。采用免疫组织化学的方法区分GCB样和非GCB样DLBCL的方法目前尚存在争议,Hans等的研究显示,仅通过应用CD10、bcl-6和MUM- 1三个分子标记物即可区分,但其他研究没能证实其结果。

另外多项研究显示,DLBCL的原发部位与不同分化阶段B细胞、临床表现及预后亦有相关,故在2008年WHO的分类中列出了特殊原发部位的DLBCL,作为独特亚型,如原发中枢的DLBCL、原发皮肤的DLBCL,腿型、原发纵隔的DLBCL等。其中原发皮肤的DLBCL,腿型,主要发生于老年,特别是女性患者。病变往往先发生于腿部皮肤,随后发展至其他部位皮肤,如头和躯干。临床表现为侵袭性行为,常扩散至皮肤外脏器,基因表达谱则类似于ABC样DLBCL。原发中枢的DLBCL亦主要为ABC 样DLBCL的免疫表型。原发纵隔的DLBCL具有独特的基因表型,与经典的HL的基因表型具有相似性。

DLBCL的治疗

DLBCL的治疗模式是化疗、生物免疫治疗与放疗联合的综合治疗。作为侵袭性淋巴瘤中最多见的病理类型,DLBCL具有易于全身播散的特点,因此治疗以化疗为主,放疗主要用于局限期和有巨大肿块的患者。近年来生物靶向治疗,尤其是利妥昔单抗的应用,显著提高了DLBCL患者的治愈率。

DLBCL的一线化疗方案

从20世纪70年代开始,就对侵袭性淋巴瘤的化疗方案进行了不懈的探索和改进,相继出现了多种化疗方案,通常被划分为第一、二、三代方案,但三代方案间的差异更多体现在治疗观念的变化,并未出现实际的疗效改善和生存期的延长。

CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)为第一代方案的代表,CR率约为40%~50%,长期无病生存率(DFS)约30%~35%。第二代化疗方案的设计旨在解决第一代方案中存在的两方面的问题:化疗间歇期的肿瘤再增殖和中枢神经系统受侵。因此在方案中加入了新的药物,如抗瘤活性较强的VP- 16、骨髓毒性较低的博来霉素(BLM)、可以透过血脑屏障的甲氨蝶呤(MTX)和阿糖胞苷(Ara- C)等。第三代方案的设计主要是基于两点考虑:其一,交替使用不同的药物以减少耐药;其二,调整药物剂量和治疗周期时间,以提高剂量强度。

第二、三代方案在初期报告时曾取得了优于一代方案的疗效,但随后难以得到理想的可重复结果。同时第二、三代方案的毒性明显增加,主要包括骨髓抑制、感染、黏膜炎、血栓形成等。以后的多项研究比较了CHOP方案与新方案(如m- BACOD、ProMACE- CytaBOM等)的疗效,但多数研究显示新方案在缓解率、无病生存和总生存方面均无优势,且毒性增加。由此,CHOP方案成为侵袭性NHL,特别是DLBCL的首选化疗方案。

利妥昔单抗联合CHOP

一线治疗DLBCL利妥昔单抗(rituximab,R)是人鼠嵌合型CD20单抗,与化疗联合显著提高了DLBCL患者的生存率,这是1970年以来DLBCL患者疗效的首次提高。已有多项大型随机对照研究证明利妥昔单抗联合CHOP方案(R- CHOP)治疗DLBCL的效果优于CHOP方案,目前R- CHOP已成为DLBCL的标准一线治疗方案。下表列出了几项大型的对比CHOP 与R- CHOP方案治疗DLBCL的Ⅲ期临床研究结果,几项临床研究均显示,无论患者年龄、IPI预后指数评分如何及化疗周期的天数,R- CHOP均显著优于CHOP方案。

R- CHOP对比CHOP一线治疗DLBCL的Ⅲ期临床研究

R- CHOP对比CHOP一线治疗DLBCL的Ⅲ期临床研究

IPI,international prognostic index,国际预后指数;CHOP- 21,CHOP 21天一周期;CHOP- 14,CHOP 14天一周期

法国GELA(Groupe d’Etudes des lymphomas de l’Adulte)的LNH 98- 5研究纳入了399例年龄为60~80岁的初治DLBCL患者,试验组采用标准剂量的CHOP 21天方案化疗8周期,对照组采用RCHOP 21天方案,每个化疗周期的第一天用利妥昔单抗375mg/m2,同样化疗8周期。在随访7年后,R- CHOP组和CHOP组7年OS率分别为53%和36%(P=0. 0004),且R- CHOP与标准CHOP方案相比,毒性并未增加。ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)4494是一项2×2的随机对照研究,纳入了632例初治的老年DLBCL患者,患者先随机接受6~8周期CHOP或R- CHOP方案治疗,有效者再随机分为利妥昔单抗维持治疗组和观察组。

结果显示,加上利妥昔单抗后患者的OS获益程度与GELA研究的相似,证实了GELA的研究结果。更重要的是,该研究显示对已接受过利妥昔单抗治疗的患者,维持治疗并不提高疗效。HOVON(Stichting Haemato- Oncologie voor Volwassenen Nederland,Dutch haemato- oncology association,荷兰血液-肿瘤学学会)46研究主要是对比CHOP- 14方案与R- CHOP- 14方案在老年患者中的疗效。结果显示,接受R- CHOP-14治疗的患者2年OS率为62%,显著优于CHOP-14的51%。但接受R- CHOP- 14治疗患者的死亡率约为10%,故R- CHOP- 14在老年患者中是否优于R- CHOP- 21还有待证实。德国的RICOVER 60研究比较了CHOP- 14化疗6或8周期,与R- CHOP- 14化疗6或8周期在>60岁患者中的疗效。结果显示,无论是CHOP- 14还是R- CHOP- 14,8周期的化疗并不优于6周期,但R- CHOP- 14显著优于CHOP- 14。

MInT(MabThera International Trial)研究是一项针对60岁以下的中低危患者的Ⅲ期临床研究,研究的目的是比较加用利妥昔单抗是否可提高CHOP样方案的疗效。在中位随访15个月后,中期分析数据已经显示完全缓解(CR)率和无进展生存(PFS)在利妥昔单抗治疗组显著优于对照组。

局限期DLBCL的治疗

局限期一般指Ⅰ/Ⅱ期,但Ⅱ期有大肿块患者的预后与Ⅲ/Ⅳ期相似,应按Ⅲ/Ⅳ期进行治疗。有多项临床研究探讨了局限期患者,单纯化疗和化放疗联合治疗的优劣。下表列举了其中主要的4项临床研究,这些研究对比了单纯化疗与放化疗联合治疗局限期DLBCL的疗效。研究认为,在6~8周期的化疗后,局部放疗可以延长无病生存时间(DFS)和提高局部控制率,但长期随访不能延长OS。对于有不良预后因素的患者,缩短化疗周期数至3~4周期联合受累野放疗(involved field radiotherapy,IFRT),有可能导致远期复发率增高。而对于无不良预后因素的局限期患者,3~4周期的化疗联合IFRT可能已经足够。

单纯化疗与放化疗联合治疗局限期DLBCL的Ⅲ期临床研究

单纯化疗与放化疗联合治疗局限期DLBCL的Ⅲ期临床研究

ECOG 1484研究入组的是具有不良预后因素的局限期患者,即Ⅰ期有大肿块和Ⅱ期。患者接受8周期CHOP方案化疗后评价疗效,其中CR的患者再随机分为观察和30Gy受累野放疗组;PR的患者给予40Gy受累野放疗。结果表明,在CR的患者中,低剂量放疗显著延长了6年DFS率,放疗与单纯化疗组分别为69%和53%(P = 0. 04),但在随访10年时,两组间OS率无显著差异,分别为68%和65%。SWOG 8736研究比较了短疗程化疗联合IFRT对比单纯化疗的疗效。在这项研究中,放化疗组先接受3周期CHOP方案化疗,再行IFRT;单纯化疗组采用CHOP方案8个周期。中位随访4. 4年时,放化疗组和单纯化疗组的5年的OS率分别为82%和72%(P= 0. 02),但10年OS率已无明显差别。这项研究试图通过联合放疗而减少化疗周期数,但长期随访结果提示,即使是在局限期的低风险患者中,3周期的CHOP方案化疗可能并不足够,因患者5年后的治疗失败率增高。

GELA LNH 93-4和GELA LNH 93- 1研究提示对于局限期患者,联合放疗并未提高患者的生存率,基于这两项研究的结果,GELA已不推荐对局限期的侵袭性NHL患者进行受累野放疗。GELA LNH 93-4研究共入组了576例IPI= 0的老年患者,一组接受CHOP化疗4周期,一组为CHOP 4周期后联合受累野放疗,结果显示,7年DFS在两组患者间无显著差异。LNH 93- 1试验纳入了647例年龄调整IPI= 0的侵袭性淋巴瘤患者,其中DLBCL约占80%,患者年龄为15~61岁。单纯化疗组采用的是ACVBP方案,而放化疗组采用的是3周期CHOP方案联合受累野放疗。结果显示化疗组和放化疗组的5年无事件生存(EFS)率分别为82%和74%(P<0. 001);5年OS率分别为90%和81%(P= 0. 001);在针对DLBCL进行的亚组分析中,OS和EFS的差异也具有统计学意义。该研究包括了约10%的大肿块患者,亚组分析的结果表明,无论对于有大肿块的患者还是无大肿块的患者,生存率的差异都是显著的。在该项研究中,ACVBP组患者化疗的剂量强度是3周期CHOP组患者的150%,研究显示,虽然3周期CHOP组患者进行了IFRT,但是仍不足以克服由于缩短化疗周期数导致的远期复发率增加。

虽然SWOG 8736和GELA LNH 93- 1研究经常被引用来说明放疗在局部侵袭性NHL中的作用并不确定,且放疗并不能用来替代化疗周期数的减少。但是,对于某些分期调整的IPI(年龄>60岁、LDH>正常、一般状体评分≥2和Ⅱ期患者)评分为0分的患者,3周期CHOP联合放疗可能已经足够。在对SWOG 8736的进一步分析后发现,对于分期调整的IPI=0的患者,接受3周期CHOP+放疗,5年OS率为94%;但对于分期调整的IPI≥1的患者,相同治疗的5年OS率仅为70%。这一结果与Shenkier等报道的结果相似,在这项研究中,局限期侵袭性NHL患者接受3周期CHOP样方案化疗后进行IFRT。在这组患者中,分期调整的IPI = 0的患者5年和10年OS率分别为97%和90%。

以上4项研究均应用CHOP方案。如要进一步明确联合利妥昔单抗治疗后,放疗在局限期DLBCL中的作用,还需要进行R- CHOP方案化疗后联合或不联合放疗的随机对照研究。由于无不良预后因素的局限期DLBCL患者的5年OS率已可达到近95%,且没有随机对照的Ⅲ期临床研究结果,含有利妥昔单抗的R- CHOP方案治疗无预后不良因素的局限期DLBCL的证据依然不足。

晚期高危患者一线化疗方案研究进展

目前R- CHOP 6~8周期是治疗晚期DLBCL的标准治疗方案,但对于年龄调整的IPI≥2的患者,因RCHOP方案治疗的疗效仍不理想,尚无标准的治疗方案。晚期DLBCL化疗的治疗水平经过长时间的停滞之后,近年来有了一些新的进展,主要表现为以高剂量强度与剂量密集型方案为代表的治疗。

2004年,德国高度恶性非霍奇金淋巴瘤研究组(German High- Grade Non- Hodgkin’s Lymphoma Study Group,DSHNHL)发表了其B1和B2研究的结果。两个研究旨在评价在CHOP方案上加入VP- 16 (CHOEP方案)或将化疗周期由三周缩短到两周能否提高疗效。两个试验的研究设计相似,比较CHOP三周(CHOP- 21)方案、CHOP双周(CHOP-14)方案、CHOEP三周(CHOEP- 21)方案以及CHOEP双周(CHOEP- 14)方案的疗效和安全性。其中B1研究是针对≤60岁和乳酸脱氢酶(LDH)正常的患者,B2研究是针对61~75岁的老年患者。各组分别化疗6周期,对大肿块和结外累及者给予36Gy放疗。两个研究的中位随访期均为58个月。在B1研究中,纳入了710例患者,CHOEP方案较CHOP方案CR率(87. 6%和79. 4%,P= 0. 003)更高,5年EFS率(69. 2%和57. 6%;P= 0. 004)更高;而双周方案与三周方案相比,OS率有所提高(P= 0. 05)。尽管CHOEP方案骨髓抑制严重,但仍能较好耐受。B2研究纳入了689例患者,CHOP- 21、CHOEP- 21、CHOP- 14和CHOEP- 14组的CR率分别为60. 1%、70. 0%、76. 1%和71. 6%。CHOP- 21的5年EFS率和OS率分别为32. 5%和40. 6%,而CHOP- 14的分别为43. 8%和53. 3%。CHOP- 14方案与CHOP- 21方案相比,EFS率与OS率均显著提高,并且是3个强化方案中唯一对EFS、OS、CR率都有改善的方案。CHOP- 14与CHOP- 21的毒性相似,但含VP- 16的方案,尤其是CHOEP- 14方案毒性更大。这两项研究的化疗方案与二、三代方案相比,用相对简捷的方法提高了疗效,很大程度上应归功于支持治疗(如rhG- CSF)的进步。

GELA研究比较了ACVBP方案与标准CHOP方案治疗预后不良的老年侵袭性淋巴瘤的疗效和安全性。入组患者年龄61~69岁,至少有IPI中的一个不良预后因素。结果ACVBP与CHOP组的CR率分别为58%和56%(P= 0. 5);治疗相关死亡率分别为13%和7%(P=0. 14);5年EFS率分别为39% 和29%(P= 0. 005),5年OS率分别为46%和38% (P=0. 036)。CHOP组的中枢神经系统进展率和复发率更高(P=0. 004)。ACVBP组的毒性更高,尤其是在65岁以上的患者中。另有GELA- LNH87- 1研究对比了ACVBP方案与m- BACOD(环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,甲氨蝶呤,地塞米松)方案治疗低危侵袭性淋巴瘤。研究共入组752例中度恶性或高度恶性淋巴瘤患者,不具有以下任一不良预后因素:ECOG评分2~4、两个以上的结外累及、肿瘤最大径>10cm、骨髓或CNS受侵、Burkitt或淋巴母细胞淋巴瘤。结果两组患者的CR率、5年无治疗失败生存率、5年OS率相同。ACVBP组的感染更重,但肺毒性更轻;治疗相关死亡率两组无差异。

Wilson等采用持续静滴的改良EPOCH(持续96小时静滴的依托泊苷、长春新碱和多柔比星+快速静滴的环磷酰胺和口服泼尼松)方案治疗DLBCL。设计采用持续静滴的给药方式,是基于CHOP对于增殖迅速的肿瘤(Ki-67>80%)疗效不理想,而持续静脉给药方式具有血药浓度稳定和药物作用时间延长的优势,有可能克服肿瘤细胞迅速增殖的问题。该研究共入组49例患者,44%的患者IPI≥3。结果92%的患者达到CR,中位随访62个月时,PFS率和OS率分别为70%和73%。进一步的研究显示,改良的EPOCH方案与利妥昔单抗联合可以进一步提高PFS率和OS率约10%,在中位随访28个月时,PFS率和OS率分别为82%和83%。

复发或耐药患者的解救治疗

侵袭性淋巴瘤患者复发或耐药后的中位自然生存期仅有3~4个月。传统的用于DLBCL的解救方案有MINE(美司钠,异环磷酰胺,米托蒽醌,依托泊苷)、DHAP(地塞米松,阿糖胞苷,顺铂)、ESHAP(依托泊苷,甲泼尼龙,阿糖胞苷,顺铂)、MINE- ESHAP(美司钠,异环磷酰胺,米托蒽醌,依托泊苷,甲泼尼龙,阿糖胞苷,顺铂)、DICE(地塞米松,异环磷酰胺,顺铂,依托泊苷)、ICE(异环磷酰胺,卡铂,依托泊苷)、EPOCH(依托泊苷,泼尼松,长春新碱,环磷酰胺,多柔比星)、mini- BEAM(卡莫司汀,依托泊苷,阿糖胞苷,美法仑)等,这些方案或是使用与初程治疗无交叉耐药的药物如顺铂、卡铂、依托泊苷、异环磷酰胺、阿糖胞苷等,或是采用持续静脉滴注的给药方式,有效率约为20%~80%,CR率多数在20%~30%之间,长期DFS率不足10%。

新的细胞毒类药物,如紫杉类、吉西他滨、长春瑞滨、拓扑替康、奥沙利铂等用于复发或难治性DLBCL的治疗也有一定疗效。一项Ⅱ期临床研究的结果,采用利妥昔单抗联合GemOx(吉西他滨,奥沙利铂)方案治疗复发和耐药的不适合接受造血干细胞移植的B- NHL患者,其中72%为DLBCL。在46例患者中,8周期的R- GemOx治疗后,CR/CRu达 65%,中位随访28个月时的2年EFS率和OS率分别为43%和66%。

基于多项Ⅱ期临床研究和PARMA对照研究的结果,对于化疗敏感的复发性侵袭性淋巴瘤,高剂量化疗联合造血干细胞移植已成为标准治疗。具体内容详见造血干细胞移植部分。

DLBCL的预后判断

DLBCL的预后因素可以分为临床预后因素、分子预后因素以及肿瘤起源细胞和病理类型相关的预后因素等。

国际预后指数(IPI)是临床因素相关的预后指数,是在利妥昔单抗应用之前通过国际非霍奇金淋巴瘤预后因素计划(the International Non- Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project)研究总结出并被充分证实有效的预后指数。国际非霍奇金淋巴瘤预后因素计划共纳入了欧洲、美国和加拿大共3273例侵袭性淋巴瘤患者,这些患者在1982~1987年间接受了含蒽环类的联合方案化疗。研究采集了治疗前可能影响预后的因素,旨在建立一个可在治疗前判断患者预后的模型。研究基于5个独立影响预后的因素,建立了一个预后判断系统,即IPI。这5个独立影响预后的因素分别为年龄、分期、结外累及部位的数目、行为状态ECOG评分、血清LDH水平。年龄>60岁、分期Ⅲ~Ⅳ期、结外累及部位的数目>1、行为状态ECOG评分≥2、血清LDH水平>正常上限为不良因素,根据不良预后因素的数目可以把侵袭性淋巴瘤患者分为低危(IPI = 0~1)、低中危(IPI=2)、高中危(IPI=3)、高危(IPI= 4~5)4个组,各组具有不同的CR率、无复发生存(relapse- free survival,RFS)率和OS率。由于年龄≤60岁的患者,预后好于60岁以上的患者,研究同时建立了针对60岁以下患者的评分系统,称为年龄调整的IPI (age- adjusted IPI,aaIPI),它与IPI的不同之处在于,结外累及部位数目不是影响预后的独立因素。下表详细列出了不同IPI和年龄调整的IPI预后风险指数与生存情况。由于研究中的侵袭性淋巴瘤实际上大多数是DLBCL,IPI最适合DLBCL的患者。

国际预后指数分组及预后(所有患者,n=2031)

国际预后指数分组及预后(所有患者,n=2031)

年龄调整的国际预后指数分组及预后(年龄≤60岁,n=1274)

年龄调整的国际预后指数分组及预后(年龄≤60岁,n=1274)

IPI指数在利妥昔单抗成为标准治疗后进行了修订,因为最初的IPI预后指数是在CHOP为标准治疗的基础上制定的。Sehn等对DLBCL患者接受R- CHOP治疗后进行了回顾性分析,结果有了R- IPI预后指数。R- IPI分为3个预后组,预后非常良好组(IPI=0)、良好组(IPI = 1~2)和预后不良组(IPI = 3~5),4年OS率分别为92%、82%和58%。

近年来通过不同DLBCL基因表达谱的研究,可以进一步区分出DLBCL的不同起源细胞。如前所述,Alizadeh等应用cDNA芯片技术将DLBCL划分为生发中心B细胞样DLBCL和活化B样,前者的预后明显优于后者,5年总生存率分别为76%和16% (P<0. 01)。如果可以通过更加简单易行的方法区分生发中心型和活化型DLBCL,结合IPI预后指数,能更好地预测患者的预后。

一些分子的表达,如bcl- 2阳性、p53突变、cyclin D1阳性以及细胞增殖指数Ki-67增高等可能与预后差相关,而bcl-6阳性者可能预后较好。但由于分子标记的检测方法、诊断标准的不统一以及分子影响机制的复杂性,尚不能明确某单一分子对预后的影响。

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