纤溶酶原和纤溶酶

纤溶酶原(plasminogen)

蛋白结构和基因结构

天然形式的纤溶酶原为单链糖蛋白,由791个氨基酸组成,糖类约占2%,分子量约为92kDa。由于其N末端为谷氨酸,故称之为谷氨酸-纤溶酶原。纤溶酶可裂解谷氨酸-纤溶酶原N末端的几处肽键(精氨酸68~蛋氨酸69、赖氨酸77~赖氨酸78或赖氨酸78~缬氨酸79),分别生成分子略小的N末端为蛋氨酸、赖氨酸或缬氨酸的纤溶酶原。通常将这几种纤溶酶原统称为赖氨酸-纤溶酶原。由于裂解时发生构象改变,使赖氨酸-纤溶酶原更易为纤溶酶原活化物活化。

纤溶酶原的N端部分有5个环状结构域,含有赖氨酸结合部位,可与纤维蛋白、α2- AP和抗纤溶赖氨酸类似物如6-氨基己酸、氨甲环酸(止血环酸)等结合。C端部分含丝氨酸蛋白酶活性,由组氨酸603、天冬氨酸646和丝氨酸741三联体组成催化中心。

人纤溶酶原基因位于染色体6q26~q27,紧邻脂蛋白(a)基因。基因长52. 5kb,含19个外显子。每个环状结构域分别由两个不相邻的外显子编码。

合成部位

主要在肝脏合成。

血浆浓度和血浆形式

正常成人血浆中纤溶酶原浓度约为200mg/L (2μM)。足月新生儿的血浆浓度约为成人的一半,早产儿的浓度更低。男女无明显差异,但孕妇临产时纤溶酶原水平升高。血循环中的纤溶酶原主要为全长的单链糖蛋白,即谷氨酸-纤溶酶原,其半衰期为2. 2天。赖氨酸-纤溶酶原的半衰期较短,为0. 8天。

纤溶酶原的活化及其调节

纤溶酶原为纤溶酶的无活性前体。在生理情况下,纤溶酶原活化物(tPA、uPA等)在精氨酸561~缬氨酸562处裂解单链的谷氨酸-纤溶酶原,使之分为仍有一条二硫键相连的双链分子。一条链为重链,含有N端的5个环状结构域,另一条为轻链,含催化三联体。双链分子发生构象改变,暴露出酶活性部位,即为谷氨酸-纤溶酶。后者在无抑制物情况下又可进一步于赖氨酸77~赖氨酸78处裂解为赖氨酸-纤溶酶。在凝血块中,纤溶酶可使与之邻近的谷氨酸-纤溶酶原转变为分子略小的赖氨酸-纤溶酶原。如前所述,赖氨酸-纤溶酶原比谷氨酸-纤溶酶原更易转变为纤溶酶。在血循环中,由于纤溶酶迅速被α2- AP中和,基本上不出现谷氨酸-纤溶酶原向赖氨酸-纤溶酶原的转变。

谷氨酸-纤溶酶原和赖氨酸-纤溶酶原均可与纤维蛋白结合。谷氨酸-纤溶酶原结合完整的天然纤维蛋白的能力较弱,但与经纤溶酶部分消化的纤维蛋白的亲和力较高,这是由于经纤溶酶部分消化后,纤维蛋白C端暴露出新的赖氨酸残基。谷氨酸-纤溶酶原在纤溶酶作用下转变为赖氨酸-纤溶酶原后对纤维蛋白的亲和力可增加大约10倍,这不但是增强纤溶过程的一种有效的正反馈机制,而且也有利于将纤溶限制在纤维蛋白生成部位。

除了与纤维蛋白结合外,纤溶酶原还可通过其赖氨酸结合部位与肝素、抗纤溶赖氨酸类似物结合。赖氨酸类似物6-氨基己酸和氨甲环酸等可竞争性与纤溶酶原、tPA的环状结构域结合,阻碍后两者与纤维蛋白的结合,因而具有抗纤溶作用。α2- AP也可通过与纤溶酶原的赖氨酸结合位点的结合,阻碍纤溶酶原与纤维蛋白的结合。

许多细胞(如:内皮细胞、循环中的白细胞、单核细胞和血小板、肝细胞和某些肿瘤细胞)的表面具有纤溶酶原受体,通过其赖氨酸结合位点与纤溶酶原结合。纤溶酶原与受体结合后,tPA将其活化为纤溶酶的速度可增加10倍。这可能是由于纤溶酶原与细胞上受体结合后分子构象发生了改变,转变为类似赖氨酸纤溶酶原的结构,故易被激活。血管内皮细胞具有通过调控纤溶酶原受体的表达来调节细胞周边纤维蛋白溶解的能力,也可以通过提高受体的结合来增强tPA对纤溶酶原的活化。

纤溶酶(plasmin)

各种形式的纤溶酶均为双链内肽酶,在中性pH下水解蛋白质中的精氨酸~赖氨酸键。纤溶酶不仅水解血块部位的纤维蛋白,还水解血浆中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和Ⅷ、血管性血友病因子(vWF)、补体、ACTH、生长激素和胰高血糖素等。

在生理情况下,纤溶酶主要生成于纤维蛋白沉积部位,水解纤维蛋白。在纤维蛋白形成部位,纤溶酶可与内皮细胞上的一种高亲和力受体结合。结合后的纤溶酶与α2- AP形成复合物的速度减慢,可减缓α2- AP的抑制作用。但纤溶酶一旦与α2- AP形成复合物,此复合物便从受体上脱落下来,继而被清除。在生理情况下,循环中游离的纤溶酶因迅速与α2- AP形成复合物而失活,故不出现纤维蛋白原等蛋白的降解。

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