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假性甲旁减

GNAS1具有细胞特异性接纳父传基因的特征。人的假性甲旁减/假性假甲旁减家系遗传学分析证明,母传的是假性甲旁减而父传的是假性假甲旁减。Gsα的1个等位基因突变如来源于母亲即可发病,来源于父亲却不发病。父传Gsα基因表达可因基因印迹而受抑制。因此,Gsα异常在母传时,Gs活性为零,产生假性甲旁减,父传时,Gs活性正常,成为假性假甲旁减。此外,在与假性甲旁减、假性假甲旁减症状相同的Albright遗传性骨营养不良症(Albright hereditary osteodystrophy,AHO),无Gsα基因印迹,Gs活性降低50%,但可无临床表现。近年研究认为,凡涉及假性甲旁减和假性假甲旁减的疾病均可称为AHO。

Gsα突变导致Ⅰa型假性甲旁减

根据孟德尔的遗传定律,当一个性状从亲本传给子代,无论携带这个性状的基因或染色体来自父方或母方,所产生的表型效应是相同的。但是目前发现同一种染色体(或基因)的改变由不同性别的亲本传给子女时可以引起不同的表型,此一现象称为基因印迹(genetic imprinting)。基因印迹分为起源于精子的父源基因印迹和起源于卵细胞的母源基因印迹两种。这种在生物进化中形成的、有规律而又受控的基因失活是机体中基因表达调节的一种重要方式。调控基因表达的这类修饰会经体细胞分裂而传至下一代细胞。源于生殖细胞的基因印迹只有在个体性成熟后的生殖细胞的形成过程中才会消除或重新改变印迹方式。目前推测DNA的甲基化可能是遗传印迹的分子机制之一。在精子和卵子中一些基因甲基化程度不同,高度甲基化(被印迹)的基因不表达或表达程度降低,当胚胎发育过程中发生去甲基化时,这些基因即开始表达。目前研究认为,G蛋白的α亚基(Gsα)基因(GNAS1)即为一种印迹基因,定位于20q13.1,Gsα由其13个外显子编码。GNAS1失活性突变即导致假性甲旁减和假性假甲旁减。

Ⅰa型的特点是Gs活性降低。GNAS1基因编码Gsα和另外3个转录子(XLαs、NESP55和反义转录子AS)。GNAS编码G蛋白α亚基、GNAS突变包括无义突变、点突变、侧位突变等。肾皮质Gsα的表达来源于母方的等位基因,XLαs 和AS来源于父方的等位基因,而NESP55仅来源于母方的等位基因转录。靶细胞膜上的受体不能与PTH结合,或虽结合也不能激活腺苷环化酶系统,结果不能生成cAMP,以发挥其对PTH的生理效应;即PTH不能提高血钙,不增加尿羟脯氨酸排出,不引起尿磷排出,不增加肾源性cAMP,亦不促进1,25-(OH)2D形成。给患者注射外源性PTH后,尿cAMP及尿磷排出量不增加,也不能纠正低血钙和高血磷;但如果注射可自行透入细胞内的二丁酰cAMP,则可诱导正常人注射PTH所引起的生理效应。

低钙血症

表现为手足搐搦,癫痫样发作,白内障、齿异常、基底核钙化等。

AHO体征

身材矮、肥胖、圆脸、掌趾骨短粗、指(趾)短宽、皮下钙化和牙发育不良等。身材矮小在幼童时常不被觉察,到十几岁时方知比同龄少年矮小。掌(趾)骨X线检查见第4与第5掌(趾)骨较短是典型表现。将手握拳,观察掌关节远端。由于第4与第5掌骨较短,可见该两掌骨远端处不呈关节结节而呈凹陷。另一检查方法是将掌指关节屈曲,第4与第5掌骨远端连线延长应超过第3掌骨之远端。如第4与第5掌骨较短则上述连线与第3掌骨相交,称为“掌骨征阳性”。但掌骨征阳性并非假性甲旁减Ⅰa所特有,亦见于10%正常人或具有短指、弯曲桡骨或其他骨畸形的患者。假性甲旁减Ⅰa患者的低钙血症和高磷血症往往较特发性甲旁减者要轻,这可能是由于周围组织对PTH仍保留部分反应。假性甲旁减(PHP)-Ⅰa和Ⅰb分别为GNAS突变和GNAS簇甲基化缺陷所致。Ⅰa表现为Albright遗传性骨营养不良(Albright hereditary osteodystrophy,AHO)、PTH抵抗或其他激素抵抗(累及的激素受体均与cAMP介导有关)。而Ib无AHO且激素抵抗仅限于PTH和TSH。但新近发现,GNAS突变,GNAS簇印记缺陷、AHO和其他临床表型均存在不同程度的重叠现象。因此,PHP需要重新分类。

AHO是一种短身材综合征,伴有肥胖、短指(趾)和皮下组织钙化及假性甲旁减。AHO的病因主要与GNAS1基因失活性突变有关。异三聚体G蛋白是耦联GPCR与受体的效应体。G蛋白的α亚基(Gsα)突变(如R321H、R265H、S250R等)导致Gs耦联信号转导途径的活化,体细胞Gs的这类活化性突变常常是一些内分泌肿瘤、骨纤维性增生不良症和McCune-Albright综合征的病因;相反,杂合子失活性突变常导致Albright遗传性骨营养不良症、进行性骨异常增生症(progressive osseous heteroplasia)。奇怪的是,由父方遗传的GNAS1突变仅表现为AHO(假性假甲旁减)。由于Gsα基因突变影响其他G蛋白耦联受体的活性,故AHO患者常伴有性腺功能减退,此与促性腺激素的部分性不敏感有关。但个别患者可伴有真性性早熟,可能由于靶细胞表达G蛋白种类和靶细胞功能差异,有时在同一个患者中可出现G蛋白功能亢进-功能减退综合征。

继发性甲旁亢

当PTH患者的低钙血症持续较长时间后可导致继发性甲旁亢。

其他表现

见下表,以异位骨化和智能较差较多见。此外,还可能出现佝偻病样骨改变。假性甲旁减患者常伴有肥胖,有的患者有贪食,自幼体重增加较快。下丘脑的Gs蛋白耦联黑色素皮质素受体4(MC4R),介导瘦素的食欲抑制作用,而先天性瘦素缺乏或MC4R突变患者伴有身材过高和肥胖。因此Ong等指出,GNAS1突变亦可引起肥胖,并认为这种肥胖属于GNAS1基因相关性肥胖综合征。偶尔,假性甲旁减 Ⅰa可以原发性甲减和ACTH、MSH不敏感为突出表现,而PTH抵抗相对轻微,易被漏诊或误诊。由于GNAS1印迹作用具有组织特异性,故不同靶器官对相应激素是否出现抵抗表现亦存在差异。

假性甲旁减的症状及体征

假性甲旁减的症状及体征

Ⅰb型假性甲旁减以PTH抵抗为特征而Ⅰc型存在多种激素抵抗

目前认为与GNAS1父传特异性的印迹使Gsα在肾近端小管的表达减低有关。PHP Ib是因为GNAS基因调节区突变引起GNAS启动子(外显子A/B、NESP55、XL2-S等)甲基化缺陷所致。

该型患者无PTH/PTHrP受体基因的突变,用连锁分析发现,在PTH/PTHrP受体基因的第3号或第13号外显子处存在多态性,在一些假性甲旁减 Ⅰb家族中,发现PTH Ⅱ型受体基因(2q33)存在序列多态性,但这些均不是引起假性甲旁减Ⅰb最根本的遗传学病因。引起假性甲旁减Ⅰb的GNAS1基因突变类型有A/B外显子无甲基化或外显子ⅠA缺陷等,深入研究不断有新的基因异常发现,如发现STX16缺失。PTH作用于肾脏细胞时可形成cAMP,但cAMP未能引起肾脏排磷的效应,因而有高磷血症和低钙血症。患者尿中cAMP常高于正常。注射外源性PTH后,血尿中cAMP进一步升高,但尿磷不增多,低血钙和高血磷不能得到纠正。部分患者于注射足量钙盐使血清钙升至正常后,再注射外源性有活性的PTH后,不仅尿cAMP升高,而且同时尿磷增多,使低血钙和高血磷得到纠正,故认为靶细胞质内钙离子浓度的显著增高是细胞内cAMP发挥作用的条件。该型患者无特殊体型,但有低血钙症所导致的手足搐搦和其他症状体征,故与特发性甲旁减很相似。现有研究发现在一些假性甲旁减Ⅰb的患者中亦存在轻度的TSH抵抗,提示在此型患者中亦可能存在其他内分泌系统的异常。PHP Ib表现为单一性肾脏PTH抵抗,并伴有GNAS位点印记缺陷或缺失,即存在GNAS位点的表观遗传学与经典遗传学畸变。此外,用甲基化特异-多位点连接依赖性探针扩增法(methylation-specific multiplex-ligation-dependent probe amplification assay),PHPIb也可发生STXIb(GNAS位点的甲基化控制元件)缺失。该法的分析通量高、敏感而特异。

假性甲旁减Ⅰc有AHO表现和对多种激素抵抗现象,但G蛋白的结构正常,其病因未明。

Ⅱ型假性甲旁减以低钙血症/高磷血症/PTH升高尿cAMP为特征

Ⅱ型假性甲旁减患者有低钙血症、高磷血症、碱性磷酸酶活性正常、血PTH正常或升高,血cAMP正常。注射外源性PTH后尿cAMP增加,但尿磷的增加低于正常值。若先滴注钙剂使血钙恢复正常后再注射PTH,则尿磷排出增加。Ⅱ型假性甲旁减的诊断比较复杂,在该病中cAMP反应部分正常,表现为注射PTH后尿cAMP有反应而尿磷没有反应。由于维生素D缺乏本身就可使外源性PTH引起的尿磷和尿cAMP反应这两种效应分离,故在诊断Ⅱ型假性甲旁减前,必须先排除维生素D缺乏症或合并存在VD缺乏症可能。在Ⅱ型假性甲旁减中,血PTH值升高,以此可将该病与一般的甲旁减区分开。治疗与特发性甲旁减相同。慢性低钙血症的治疗需维持终生。

根据靶组织对PTH的反应,将假性甲旁减分为两类:一种是骨与肾均不反应型,另一种是骨与肾两者之一对PTH不反应。由于骨与肾对PTH的生物效应不同,使假性甲旁减出现了变异型,亦称假性甲状旁腺功能减退性甲状旁腺功能亢进症(pseudohypohyperparathyroidism)。Kolb等于1962年首次报告这一类型。由于肾对PTH不反应,因此肾小管磷重吸收增多,不能很好地清除血中过多的磷酸盐,同时肾脏近曲小管和细胞内的1α-羟化酶活性减低,1,25-(OH)2D3生成减少,导致血磷升高,血钙减低,久之发生继发性甲旁亢,引起不同程度的骨改变。多数病例无AHO的特异体型,但有低钙血症所引起的手足搐搦。伴高磷血症,血碱性磷酸酶和PTH增高,外源性PTH对肾脏不增加cAMP或磷的排出。X线检查见骨骼纤维囊性骨炎,骨骼可有变形,易骨折。

大多数患者可用维生素D或其衍生物使血钙恢复正常,随PTH下降而至正常,骨骼病变愈合。

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