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No.16肾上腺疾病
焦点:

肾上腺功能检查:儿茶酚胺动态试验

嗜铬细胞瘤发作期尿儿茶酚胺及其代谢产物排量增高

尿儿茶酚胺包括肾上腺素、去甲肾上腺素和少量多巴胺。尿、血清或组织中儿茶酚胺测定对诊断嗜铬细胞瘤、肾上腺髓质增生以及成神经细胞瘤有重要意义。正常值因各实验室采用的方法不同而有差别,可测定儿茶酚胺总量或分别测定去甲肾上腺素或肾上腺素。正常人尿去甲肾上腺素为20~40μg/24h,肾上腺素为1.5~1.8μg/24h。大多数儿茶酚胺以香草基扁桃酸(vanillylmandelic acid,VMA)和高香草酸(HVA)等形式排出,少部分以原型或甲氧肾上腺素(metanephrine,MN)和甲氧去甲肾上腺素(normetanephrine,NMN)的形式排出。

嗜铬细胞瘤患者于发作期,尿中儿茶酚胺的排出量常显著增高(常为正常值的10~100倍),但间歇期可正常或稍升高,故应多次反复测定才有诊断价值。原发性高血压和甲亢者尿儿茶酚胺的排出量正常或轻度升高。儿茶酚胺几乎全部在体内代谢,仅有少量儿茶酚胺出现在尿中。尿内肾上腺素和去甲肾上腺素的代谢产物3-甲氧-4羟基扁桃酸(香草基扁桃酸,VMA),其测定方法简便。对有阵发性或持续性高血压而无肾脏疾患的年轻患者,尤其是血压波动大,伴有肾上腺素分泌过多或交感神经过度兴奋症状者,可留尿测VMA。

基本要求

留尿前3日禁食有荧光的食品,如巧克力、咖啡、香蕉、柠檬汁等,禁用四环素、土霉素、金霉素、红霉素以及水杨酸类、维生素C(抗坏血酸)、维生素B2(核黄素)、氯丙嗪、奎尼丁、钾盐、铁盐和胰岛素等药物。α-甲基多巴、利舍平和胍乙啶等降压药均影响去甲肾上腺素的储存和释放,检查前需停药1周以上。留取标本期间应避免过度刺激及精神紧张。用棕色瓶留尿(或瓶外裹以黑布),瓶内放5~10ml浓盐酸防腐,标本置冷凉避光处或冰箱内保存。

测定项目和方法

血、尿中的儿茶酚胺测定方法很多,目前应用最多的仍是化学方法。胺反应(SIFA)试剂法(N-hydroxysuccinimidyl fluorescein-O-acetate,HPLC测定)的最低可测值为3.2fmol去甲肾上腺素、12fmolE和56fmol多巴胺,信号/干扰比为3。SIFA法不受氨基酸、非水溶性胺和乙醇等的干扰,回收率95.3%~103.9%。尿儿茶酚胺在10~30℃条件下,游离胺和儿茶酚胺硫酸盐与甲氧肾上腺素硫酸盐均被降解,将尿标本贮存于80℃下可保存3周而不影响测定结果。在儿茶酚胺的代谢产物中,24小时尿甲氧肾上腺素的诊断意义最大,血甲氧肾上腺素次之;如果测得值升高2倍以上,必须进行进一步的动态试验和影像检查。

结果分析

嗜铬细胞瘤伴持续性高血压患者或阵发性高血压的发作日,尿VMA排量高于正常(正常值2~6mg/24h),而在阵发性高血压非发作日的尿VMA正常或稍增高。McNeil等报道,尿儿茶酚胺升高与嗜铬细胞瘤的符合率为89%,和尿皮质醇一样,许多其他情况也可导致尿儿茶酚胺升高,包括各种应激及其他原因所致的交感神经兴奋或多动症等。肾衰竭者的尿游离多巴胺下降,下降程度与肾功能损害程度呈正相关,而血浆结合型多巴胺明显升高,血透或行肾移植后下降;血和尿多巴胺测定可作为评价肾功能和血透(或肾移植)效果的观察指标之一。

抑制试验和激发试验协助嗜铬细胞瘤诊断

可乐定抑制试验

可乐定(氯压定,clonidine)是作用于中枢的α2-肾上腺能激动剂。α2受体被激活后,神经元的儿茶酚胺释放减少,但对肿瘤的儿茶酚胺释放没有影响,故可用于血儿茶酚胺和甲氧肾上腺素升高的确诊,有助于病因鉴别。

一般可用可乐定0.3mg(70kg体重)口服。非应激状态下,血浆去甲肾上腺素≥11 820pmol/L者,可乐定抑制试验的诊断符合率100%,≤11 820pmol/L者,符合率92%(使去甲肾上腺素下降至2955pmol/L以下)。本试验有一定的假阴性和假阳性率,假阴性主要见于血基础儿茶酚胺升高不明显者,假阳性主要见于使用利尿剂、β受体阻滞剂和抗抑郁药者。故本试验的特异性较低(67%),部分患者对可乐定的反应剧烈,可导致低血压或休克。本试验还可用于估计患者术中的血流动力学稳定性,阳性反应者提示病情不稳定,术中的血压波动大。

酚妥拉明试验

现已很少使用。酚妥拉明(苄胺唑啉,regitine)为α-肾上腺素能受体阻滞剂,可阻止儿茶酚胺的α受体效应,对持续性高血压或阵发性高血压发作时的嗜铬细胞瘤患者有明显降压作用。适用于持续性高血压、阵发性高血压发作期,或上述激发试验阳性的患者和血压高于170/110mmHg或血浆儿茶酚胺中度升高者。嗜铬细胞瘤患者在手术中的血压剧烈波动常影响手术进程,严重时可发生高血压危象、低血压休克或麻醉意外。故术前预测术中血压的波动性十分重要。用α受体阻滞剂作了充分术前准备的患者,如术中血压稳定,酚妥拉明(5mg静注)对血压和血儿茶酚胺均无明显影响;如术中血压波动较大,酚妥拉明可降低平均动脉压,升高血浆去甲肾上腺素浓度。

胰高血糖素试验

当临床高度怀疑为嗜铬细胞瘤而生化检查不能提供诊断依据时,宜选用该试验。此试验敏感性83%,特异性96%,但敏感性差,阴性结果不能排除本病的诊断。它是目前主要采用的激发试验。试验前的准备与上同。静脉迅速推注胰高血糖素0.5mg或1mg,按前法测量血压,若血压急剧上升,应静脉注射酚妥拉明5mg。

正常人或原发性高血压,注射胰高血糖素后,血压也可升高,但1分钟后,血压可下降20~25mmHg,一般血压不升高或升高不显著。嗜铬细胞瘤患者,在注药15秒左右血压骤升,收缩压可达400~500mmHg,比冷加压试验时的血压还高出35~20mmHg为阳性结果。此试验的阳性率较高,无假阳性,副作用小,患者易于接受。上述3项激发试验临床上常连续进行,先做冷加压试验,随后做组胺(或酪胺)试验,最后做胰高血糖素试验。胰高血糖素刺激嗜铬细胞分泌儿茶酚胺的机制未明。静注1mg胰高血糖素前后分别测定血浆儿茶酚胺,嗜铬细胞瘤者可见儿茶酚胺升高(正常人一般无变化),本试验的敏感性、特异性和诊断符合率分别为83.3%、96.3%和95.5%,与血浆及尿儿茶酚胺测定比较,无特殊优点。一般仅在血压正常而发现有肾上腺肿块(意外瘤)时选用。本试验的特异性高(正常人、原发性高血压、甲状腺疾病、GH瘤、糖尿病等对胰高血糖素均无反应)。但敏感性不高,其原因可能是个体差异及肾上腺髓质的胰高血糖素浓度未达到诱发儿茶酚胺分泌的阈值。

冷加压试验

冷加压试验仅作为嗜铬细胞瘤患者的初筛试验,适用于临床上疑为嗜铬细胞瘤的阵发性高血压患者(血压正常的发作间歇期或较长时间未观察到发作而不能确诊或排除者)。对心脏器质性疾病、年龄较大或耐受能力差者不宜进行激发试验,以免发生意外。对持续性高血压(>170/110mmHg)、已有血和尿儿茶酚胺及其代谢产物测定明显增高者禁止做此试验。施行激发试验前应停用镇静药至少2天,降压药至少1周以上。试验前患者先卧床15~20分钟,测血压数次,待血压稳定后将患者左手放入4℃冰水中至腕部,停留1分钟退出。从左手入冰水开始,每半分钟测右臂血压1次,直至血压恢复至基础水平。反应灵敏者的收缩压升高35~50mmHg以上,舒张压升高25~45mmHg以上,见于正常人(26.1%)和原发性高血压(82.1%)。不稳定型高血压及原发性高血压患者的血压上升至平时波动的最高值,其程度超过药物激发试验,而正常人血压波动很少大于70mmHg,嗜铬细胞瘤患者的血压较其发作时或激发试验时低。一般收缩压超过280~180mmHg时,不宜作冷加压试验。

组胺试验

组胺可刺激嗜铬细胞瘤释放儿茶酚胺,使血压突然升高,该试验用于阵发性高血压的发作间歇期而收缩压低于260~180mmHg者。该试验有一定的危险性,偶可诱发心力衰竭及脑血管意外。患者平卧休息至血压稳定(或在冷加压试验后血压恢复基础水平)。为避免静脉穿刺对血压的影响,可先静注生理盐水2ml后再改用组胺注入。组胺用量为0.025mg或0.05mg基质(磷酸组胺2.75mg,含组胺基质1mg)加生理盐水2ml静脉快速推注(实际注射的磷酸组胺0.07~0.14mg)。注射后每半分钟测同侧上臂血压,连续10次后,每分钟测量血压1次,共5~8次或至血压恢复到基础水平。正常人在注入组胺30秒后血压稍下降。嗜铬细胞瘤患者血压迅速上升,2分钟达高峰,并出现发作时的其他症状。注入酚妥拉明5mg后,约1分钟症状消失,血压下降。阳性结果指血压上升80/40mmHg以上或较冷加压试验最高血压值再升高35/20mmHg以上。嗜铬细胞瘤者的阳性率75%,假阳性约11%。正常人和原发性高血压患者注入组胺后,开始血压稍下降,血压升高不超过35mmHg。试验前48小时禁用镇静剂及麻醉剂(药)。组胺的副作用有头痛、面红、心慌和支气管痉挛等。如条件允许,采血测儿茶酚胺,更有助于结果判断。

酪胺试验

原理与组胺相同,但副作用小,安全性大。用酪胺1mg加生理盐水2ml快速静脉注射,其他步骤同组胺试验。嗜铬细胞瘤患者注射酪胺后血压上升70/35mmHg以上为阳性反应。正常人和原发性高血压患者注入酪胺后收缩压的上升在25mmHg以下。一般注射后血压立即上升,1~2分钟达高峰,5~10分钟后恢复到试验前水平。

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