Carney复合症及其病因和发病机制

Carney复合症(Carney complex,CNC)是一种特殊的MEN (MIM 160980),又名Swiss综合征、黏液瘤综合征、NAME综合征(nevi-atrial myxomas-myxoid-neurofibroma and ephelides)或LAMB综合征(lentigines-atrial myxoma-mucocutaneous myxomas-blue nevi)。由Carney于1985年首次完整而详尽地描述,包括黏液瘤、皮肤黏膜斑点状色素沉着和内分泌功能亢进3项主要表现,这些组分也可单独存在,特别是心脏黏液瘤和色素沉着。由于该复合症患者常有两个或更多内分泌腺的肿瘤,因此被认为是多发性内分泌腺肿瘤综合征(MEN)中的一种特殊类型,多见于30~40岁的年轻人,白人多见,女性明显多于男性,常有家族聚集性,约50%的患者有家族史。

Carney复合症与PPKAR1A突变相关

家系研究发现,该复合症符合常染色体显性遗传,致病基因位于2p16;分子遗传学研究发现该复合症与17q22-24区域相连锁,区域内cAMP依赖性蛋白激酶Aα调节亚基(cAMP-dependent protein kinase A type 1alpha regulatory subunit,PPKAR1A)基因突变被证实是导致CNC的原因。45%~65%的Carney复合症患者存在PRKAR1A杂合突变,而原发性色素性结节性肾上腺皮质病(PPAND)中PRKAR1A突变率高达80%。

Carney三联征(Carney triad)是指副神经节瘤(paragangliomas,PGLs)、胃肠间质细胞瘤(gastrointestinal stromal tumours,GISTs)和肺软骨瘤(pulmonary chondromas,PCH)同时或异时地发生于同一个体的现象,有些患者可发生肾上腺皮质腺瘤、胃间质细胞瘤、食管平滑肌瘤、心脏黏液瘤(cardiac myxomas)、嗜铬细胞瘤(pheochromocytomas)、色素沉着性皮肤病变(pigmented skin lesions,约50%)等,因此Carney复合症是一种特殊类型的MEN。其中,色素沉着性皮肤病变在排除其他病因后,往往提示Carney复合症的诊断。

PPKAR1A基因突变导致细胞异常增殖,发生内分泌腺瘤。PRKAR1A是一种抑癌基因,编码PKA1α调节亚基蛋白。正常情况下,与蛋白激酶A(PKA)的催化亚基C构成四聚体(2个α调节亚基和2个C催化亚基)保持稳定。一旦PKA被上游信号激活,α亚基与cAMP结合并从催化亚基解离,使后者发挥催化活性,激活下游环腺苷酸反应元件结合蛋白(CREB)信号系统促进DNA复制,细胞生长和增殖。这两个α亚基分别由两条染色体编码。因此,当一条染色体上的基因发生突变使蛋白质合成异常时,缺少一个α亚基的PKA将无法保持其四聚体的稳定结构,导致PKA处于失抑制状态,下游信号被持续激活,最终导致细胞的异常生长增殖。CNC是临床上第1个被报道与PKA基因突变有关的疾病,因此,有学者将之称为“PKA病”。

CNC相关的突变分布于PRKAR1A基因的10个外显子和少数内含子区域内,但以4B外显子较为集中,称为“热点”突变区域,可能是由于该区域的氨基酸序列也是PKA1α调节亚基与cAMP结合的关键结构域,功能易受基因突变的影响,而此区域最常见的突变是578delTG造成移码框突变而致mRNA转录提前终止。国内报道了4B外显子中一个新的点突变(S147N),认为可能是PPKAR1A的又一种突变型。PRKAR1A基因缺陷的外显率接近100%,但不累及垂体,而甲状腺和肾上腺肿瘤可发生PRKAR1A基因的体细胞突变。

Carney复合症与线粒体复合物Ⅱ琥珀酸脱氢酶突变相关

现已经证实,家族性和散发性副神经节瘤是由于线粒体复合物Ⅱ琥珀酸脱氢酶(mitochondrial complex Ⅱ succinate dehydrogenase,SDH)失活性突变所致,SDH的3个亚基(SDHB、SDHC、SDHD)突变引起CNC,而c-kit(KIT)与血小板衍化生长因子受体A(platelet-derived growth factor receptor A,PDGFRA)活化性突变导致家族性胃肠间质细胞瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)。有些GIST患者伴有PGLs,并呈常染色体显性遗传,即Carney-Stratakis 综合征(Carney-Stratakis syndrome,CSS),亦可鉴定出种系性SDHB、SDHC和SDHD突变,而没有KIT或PDFGRA突变。因而,GIST的直接病因是SDH缺乏。确定Carney复合症患者GIST突变基因的意义在于:当GIST不存在cKIT和PDGFRA突变时,患者对酪氨酸激酶抑制剂是抵抗的,而当诊断为副神经节瘤时,则必须对其家族成员进行相关基因鉴定,早期发现和处理MEN。

错构瘤性息肉病综合征(hamartomatous polyposis syndromes)代表了另一类常染色体显性遗传性肿瘤综合征。患者特别容易发生结肠直肠癌和肠外肿瘤。

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