失用性骨质疏松症:失用致骨丢失假说

运动激活骨细胞

血流改变可能通过骨内膜血管和骨膜淋巴管系统之间的跨壁压差,影响骨组织液体流动、剪切应力(shear stress)及骨骼机械负重应力,骨细胞对流体切变应力反应通过旁分泌和自分泌(NO和PGE2及其他细胞因子)途径调整骨重建(remodeling)。NO促进成骨细胞增殖,抑制破骨细胞骨吸收。PGE2刺激骨形成,减少破骨细胞数量,抑制其活性,从而可减少制动者的骨丢失。骨灌注改变骨重建的机制可能还涉及血管本身,由于含破骨细胞和成骨细胞的骨基本多细胞单位(BMU)中存在血管,血管内皮细胞对血流量和剪切应力变化的反应,常表现为释放NO和PGE2,这些扩血管物质直接作用于破骨细胞和成骨细胞,改变成骨细胞和破骨细胞之间的平衡,导致骨丢失。

脉冲式流动(平均剪切应力0.5Pa)较均匀恒定流动(0.4Pa剪切应力)调节成骨细胞基因表达更有效。流动迅速增加骨细胞内钙,而新霉素(neomycin)或钆(gadolinium,一种牵拉敏感的离子通道阻断剂)可抑制这一作用。

外力作用使骨组织变形,引起骨小管内液的流动,产生剪切应力和流动电压。作用于骨细胞突起表面的刷状微丝,使其产生电位变化或激活其表面感受器,进而使骨细胞内发生一连串的生物学反应,合成生物化学信号物(cAMP、cGMP)和细胞外信号物(PGE2、IGF-1、IGF-2、TGF-β)。通过隙间连接传递到表面的衬里细胞。激活成骨细胞介导的骨形成和(或)破骨细胞介导的骨吸收。

失重引起骨丢失

对宇航员的代谢平衡研究显示,一旦失重后,钙的吸收减少,尿钙增加,粪钙较飞行前降低,但随即升高,钙丢失最初较少,1个月后为50mg/d,但2个月末可达200mg/d。此期间进行大量运动者,丢失却很小。飞行3个月者,其总钙丢失一般少于2%,即使丢失5%,停止后可较快恢复。

在太空或卧床最初几周,骨吸收指标如尿D-Pyr、尿INTP迅速增高,太空飞行中尿Pyr、D-Pyr是基础值的2倍,而卧床2周及卧床17周后,仅高于卧床前40%~50%。卧床或太空飞行结束后,这些指标逐渐降为正常,但也有报道仍然增高,卧床时,骨形成指标各观察报告结果不一致,而重复步行5天后血清骨钙素恢复至卧床前水平,但步行2周后尿HOP、Pyr及血清TRAP仍高。太空飞行中骨形成各指标降低或轻度降低,但回到地面后明显升高,甚至超过飞行前水平(下表)。

太空飞行、卧床及SCI时骨丢失变化特征

太空飞行、卧床及SCI时骨丢失变化特征

注:SCI:脊髓损伤

制动导致骨吸收增加

钙丢失量平均为108mg/d,尿羟脯氨酸排出平均增加25%。另有报道,卧床120天期间,尿钙排泄平均增加5.35%,粪钙丢失平均增加10.1%,致使每人每月平均缺钙5.6g,可出现持续性低血钙,继发性PTH分泌增加。长期制动出现高尿钙,在第6~7周达高峰并可持续到36周,尿钙平均为8mmol/24h。SCI患者制动后,尿钙升高可能是逐渐性的,Naftchi等发现伤后第7周达最高值,截瘫患者与四肢瘫患者无明显区别,不全瘫患者尿钙排泄较全瘫患者明显降低。未负重时及负重后骨代谢生化变化总结如下表。

人未负重时及负重时主要的骨代谢生化指标变化

人未负重时及负重时主要的骨代谢生化指标变化

注:↑:上升;↓:下降;SCI:脊髓损伤;BGP:骨钙素;PTH:甲状旁腺素。

脊髓损伤及卒中后

SCI后2周,骨吸收指标如尿胶原吡啶啉(Pyr)、脱氧吡啶啉(D-Pyr)和尿Ⅰ型胶原氨基端肽(INTP)明显增高,2~3个月达高峰(有些报道可达正常的10倍),而骨形成指标正常或轻度升高,但在SCI慢性期可没有骨形成和骨吸收变化,提示在慢性期骨代谢的这些指标对SCI骨代谢的评价意义不大。脊髓损伤后不仅影响骨组织中的胶原,也影响非胶原性有机基质的代谢。其中最主要的为糖胺聚糖(GAG)。截瘫患者与四肢瘫患者无显著差异,SCI后早期骨吸收,胶原降解,使结缔组织中GAG动员,增加尿中GAG的排泄。

卒中急性期

血清Pyr、Ⅰ型胶原羧基端肽(ICTP)和血β-微球蛋白明显增加。急性期过后卧床休息30~180天,尿Pyr、尿D-Pyr和血清ICTP仍增高,而血清ALP和Ⅰ型前胶原羧基端肽(PICP)保持在正常水平,这些结果提示卒中患者卧床主要影响骨吸收而不是骨形成。

骨折后制动

骨折治疗过程中使用石膏固定,不可避免发生失用性骨质疏松。髋骨骨折患者住院期间,血清骨钙素降低20%,而尿Pyr和尿D-Pyr明显升高。骨形成功能减退,而骨吸收功能增强。有人发现,术后1周尿Pyr、尿D-Pyr和尿ICTP开始升高,到术后24周恢复基础水平,而血清骨钙素增高。这些结果提示在髋骨骨折早期由于急性骨坏死和卧床易致骨吸收,此后通过骨痂形成和对骨机械性张力增加促进骨形成。

整体和局部的骨矿分布有一定梯度,梯度的存在依赖于重力作用,骨矿分布和重力之间的连接依靠心血管系统,失重可能通过心血管系统的变化,致骨矿重新分布。制动导致进食不佳、营养不良、肌肉萎缩和骨应力刺激降低。由于疾病和长期卧床等可以导致患者进食不佳、营养不良、缺失运动锻炼,从而体重下降,肌肉萎缩,骨应力刺激减少。营养摄入减少,导致钙、VD等摄入不足而直接影响骨钙代谢,加速骨质疏松发生。

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