辅助戒毒药:奥氮平

奥氮平( olanzapine)是一种非典型抗精神分裂症药物,主要用于治疗精神分裂症的阳性症状,同时也对阴性症状有部分疗效。奥氮平是在前一代治疗药物氯氮平的基础上研制的,1996年获得美国联邦食品和药品管理局( FDA)的批准上市销售,礼来制药公司对奥氮平持有专利权至2011年。中国大陆销售的奥氮平制剂包括:国产的欧兰宁、悉敏和进口的再普乐。

【适应证】主要用于精神分裂症阳性症状和阴性症状的治疗,对精神分裂症引起的抑郁、躁狂等情感性障碍有缓解作用,对伴有精神病性症状的心境障碍有治疗作用。对阿尔茨海默病、帕金森病伴发的精神障碍有治疗作用,还可用于抽动-秽语综合征的治疗。
【禁忌证】严重心、肝、肾疾病,昏迷,谵妄,低血压,癫痫,青光眼,骨髓抑制或白细胞减少者禁用,对本药过敏者禁用。
【制剂】片剂:5mg,7.5mg,10mg。

药动学

口服吸收良好,5~8小时达血浆峰浓度,吸收不受进食影响。血药浓度呈线性,且与剂量成比例。

通过结合和氧化反应在肝脏代谢,主要代谢产物是10-N-葡萄糖苷酸,理论上,它不能通过血-脑屏障。细胞色素P450异体CYP1A2和CYP2D6参与N-去甲基和2-羟甲基代谢产物的形成。在动物研究中,这两种代谢产物的体内药理学活性均显著小于奥氮平,主要的药理学活性来自奥氮平本身。

健康个体口服该药的半衰期为33小时( 5%~95%为21~54小时),血浆清除率为16L/h ( 5%~95%为12~17L/h)。

吸烟、性别及年龄虽然能影响奥氮平的清除率和半衰期,但这些因素单独发生影响的幅度与个体间的整体变异相比并不大。

肾功能严重损害者与肾功能正常者相比,奥氮平的半衰期或血浆清除率之间无显著差异,约75%放射标记的奥氮平主要以代谢产物的形式从尿中排出。

肝功能轻微受损的吸烟者与无肝功能受损的非吸烟者相比,其清除率下降。在7~1000μg/ml浓度范围内,血浆蛋白结合率为93%,主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。研究白种人、日本人和华人发现,奥氮平的药动学参数在这三种人群中无差异,细胞色素P450异体CYP2D6状态不影响奥氮平的代谢。

药理作用

作为一种非经典抗精神分裂药物,奥氮平的作用与传统的抗精神分裂药物在作用机制上有显著差异。后者如奋乃静主要作用于脑内多巴胺( DA)受体,通过抑制亢进的中枢DA能神经缓解精神分裂症阳性症状。奥氮平不仅仅抑制DA受体,同时还会与5-羟色胺( 5-HT)受体结合,甚至其与5-HT受体的作用远远超过了与DA受体的作用程度,这一结合特性可以解释奥氮平对阴性症状的治疗作用。

迄今为止,对精神分裂症的病因和发病机制尚没有一个明确的结论,自从1950年代最早的抗精神分裂症药物奋乃静出现后,通过对临床药物应用的研究,人们相信,精神分裂症与脑内DA受体与5-HT受体失衡有着密切的联系,奥氮平的治疗作用正是来自于它对这人脑中两类受体的作用。

体外药理实验显示,奥氮平可以与5-HT受体( 5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT6) ; DA受体( D1、D2、D3、D4、D5) ;乙酰胆碱毒蕈碱型受体( M1、M2、M3、M4、M5) ;肾上腺素受体(α) ;组胺受体( H1)相结合。其中与5-HT2受体的结合能力最强。

受试者服药后,电生理和正电子发射成像研究显示,奥氮平能够有效降低中脑边缘系统DA能神经元的放电现象,同时在涉及运动功能的黑质纹状体通路,奥氮平显示出很高的选择性,极少与纹状体D2受体结合,对黑质纹状体通路的影响非常小,故奥氮平较少发生锥体外系反应。

用量与用法

推荐起始剂量为每天10mg,吸收不受进食影响。剂量范围在每天5~20mg,超过每天10mg的剂量用药,应先进行临床评估。由于奥氮平在体内的代谢非常慢,半衰期长达31 ~37小时,因而奥氮平的服用频率较低,仅需每日服用一次,较为方便,这对于维持患者服药的意愿有很大帮助。

老年患者起始剂量为每天5mg,严重肾功能损害或中度肝功能损害患者,起始剂量亦为每天5mg,患者如有多种可减慢奥氮平代谢的因素(女性、老年、非吸烟者),起始剂量亦应降低,奥氮平尚未有在18岁以下者研究的数据。

不良反应

常见的不良反应是瞌睡和体重增加,其发生机制与氯苯那敏等抗过敏药产生瞌睡的机制完全一样,有些医师将奥氮平引起的嗜睡看作其治疗作用的一部分,但一些医师则认为瞌睡不利于患者摆脱患病症状和在康复后融入社会,在客观上可能加剧患者的部分阴性症状如冷漠、退缩等。

其他较为常见的不良反应有:一过性转氨酶升高、头晕、口干、便秘以及锥体外系反应,长期服用的患者还有可能出现迟发性运动障碍。转氨酶升高与药物在肝脏代谢有关;头晕、口干、便秘与奥氮平对胆碱能受体的抑制作用有关;锥体外系反应与大脑黑质纹状体通路DA受体受到抑制有关。发生迟发性运动障碍或严重锥体外系反应的患者,需要降低奥氮平剂量,同时使用苯海索等抗帕金森药物缓解症状。

其他少见的不良反应有:光敏反应、肝炎、粒细胞减少、阴茎异常勃起、恶性综合征、男性乳房发育、逆向射精等。

药物相互作用

  1. 与乙醇或与其他中枢神经系统抑制剂合用可增加中枢抑制作用。
  2. 与抗高血压药合用有增加体位性低血压的危险。
  3. 与抗胆碱药合用可增加抗胆碱作用。
  4. 与地高辛、肝素、苯妥英、华法林合用,可加重骨髓抑制作用。
  5. 与碳酸锂合用,有增加惊厥、恶性综合征、精神错乱与肌张力障碍的危险。
  6. 与氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等抗抑郁剂合用可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平。
  7. 与大环内酯类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高,并有报道诱发癫痫发作。

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