洋地黄中毒综合征(洋地黄毒力作用、毒性反应)

英文:digitalis poisioning syndrome;
同义名:洋地黄毒力作用、洋地黄毒性反应。

概述

洋地黄类制剂种类较多,临床上可分为两种。一种为速效制剂,以西地兰及毒毛花苷K(此为类洋地黄类药物)为代表;另一种为缓效制剂,以地高辛、洋地黄毒苷及洋地黄叶为代表。两种药物的作用机制大体相同,其差别仅在于吸收与排泄作用发生的缓急、持续作用时间的长短及给药方式等方面。由于洋地黄叶和洋地黄毒苷发生作用的时间缓慢,作用消失时间较长,易发生蓄积作用,故目前临床应用少。洋地黄类药物是目前唯一一种不增加患者长期死亡率的强心药。用于治疗充血性心力衰竭、快速室上性心律失常和心房颤动。近年来由于采用维持量疗法,使中毒发生率有所下降,临床上把应用洋地黄过程中出现的恶心、呕吐、头晕、视力障碍及心律失常等称为洋地黄中毒综合征。一旦中毒,立即停药。

溯源与发展

洋地黄类药物自英国的Withring医师首次用于临床已有200余年的历史,是治疗心衰和心律失常的主要有效药物之一。近20多年来,随着血管扩张剂和一些新型正性肌力药物的面世,心衰的治疗起了较大的变化,但洋地黄仍是临床上最常用的强心药。洋地黄有效治疗量和中毒量接近,安全范围窄,易造成中毒。洋地黄治疗量约为中毒量的60%,故易出现中毒。洋地黄治疗量和心肌收缩效应呈线性关系,即小剂量有小作用,大剂量有大作用,在治疗量范围内作用程度和剂量呈正比。洋地黄化疗法目前已废弃,现提倡采用“地高辛维持量疗法”。维持量疗法中毒发生率已较前明显降低,但有人统计仍有11.1%-12.5%的中毒发生率,其中发生时间多在8-12天。因此用地高辛维持量治疗心衰时仍要重视预防洋地黄中毒的发生。

发病机制

迷走神经张力增高:对于心衰患者,强心苷具有较强的兴奋迷走神经作用。迷走神经张力增高,可能通过减低4相坡度而引起窦性心动过缓、窦性停搏,还可以引起房室、窦房传导阻滞。恶心呕吐、颈动脉窦过敏等副作用的发生,也与迷走神经张力增高相关。

中枢神经作用:治疗量强心苷对中枢神经不产生明显影响。中毒量强心苷,则可兴奋中枢神经系统,如兴奋延髓催吐感受器引起呕吐;作用于大脑皮层,可以出现行为异常、精神症状及幻视等;也可兴奋交感神经中枢,出现某些交感神经张力增高表现,这一影响在主动性心律失常发生上,也起一定作用。

肌力作用的改变:在治疗浓度范围,强心苷发生正性肌力作用。达中毒浓度后,它不仅不能增加肌力,心肌收缩力反而受到抑制,表现为心力衰竭症状加重,此可作为强心苷中毒的初发表现。许多医生都发现,强心苷中毒可以是难治性心衰的原因之一,并往往造成了与用量不足鉴别诊断的难题,这也是洋地黄耐量试验用于临床的由来。中毒量强心苷使心衰加重,是强心苷对心肌直接作用的结果。实验已证明,中毒量强心苷可以导致心外膜炎症及心肌变性坏死。

强心苷对心脏电生制的影响

心律失常是强心苷最常见的毒副作用表现,主要包括异位主动性心律失常、传导阻滞和前两者相结合形式。发生机制如下:

  • 异位节律点自律性增高:治疗浓度强心苷即可缩短动作电位时间,尤其平台期的缩短更为明显,还可增加4相坡度;较高浓度时,静息电位可以降低。这些可使心房、房室交接区及心室肌的自律性增高,出现期前收缩、心动过速、扑动颤动等异位主动性心律失常。
  • 传导延缓:强心苷抑制Na+-K+交换,降低零相除极速率与振幅,导致有效不应期延长和传导延缓,尤其对于房室结,这种影响更为显著。强心苷也可引起窦房传导延缓,轻度抑制浦肯野纤维的传导速度。传导延缓不仅可以表现为房室、窦房阻滞,也为折返激动的形成创造了条件,从而导致异位主动性心律失常。
  • 异位节律点自律性增高与传导延缓相结合:房性心动过速合并二度房室阻滞,心房颤动时的非阵发性交接性心动过速、房室分离或传出沮滞,都是此两种机制相结合的典型表现。
  • 延迟后除极:中毒量强心苷可以导致浦肯野纤维、心房肌、心室肌的正常4相除极和Na+通道失活,出现延迟后除极电位(或称振荡电位)。当这种电位的振幅达到阈电位水平后,即可产生一个或连续性除极活动,称为触发活动,从而引起异位主动性心律失常。强心苷引起延迟后除极,与其抑制Na+-K+-ATP酶和心肌细胞内的Ca2+超载相关。钙拮抗剂如异搏定对这种主动性异位心律失常往往有明显疗效。

促发洋地黄中毒因素有

  • 内环境因素:

    • 低钾、低镁、低钠血症:血钾、血镁、血钠降低,均会使心肌对洋地黄的敏感性增加。血钾降低可使心肌对洋地黄的摄取率增高,而且可使洋地黄的排泄延缓;同时缺钾与洋地黄中毒互相加重对心肌的影响。低钠血症(除外稀释性)时,肾血流量减少,洋地黄排泄延缓、蓄积性增加,易导致洋地黄中毒。镁是Na+-K+-ATP酶的激活剂,缺镁时可使心肌摄取洋地黄增多,钠泵功能低下致细胞钾外溢,低镁和洋地黄协同使ATP酶明显抑制,易致洋地黄中毒。因镁离子对心肌细胞膜上的ATP酶具有激活作用,该酶使钾内流增加,并防止细胞内钾外移以保持心肌细胞内钾的稳定,维持细胞内外钾钠离子的平衡。心衰时镁摄入、吸收减少,应用利尿剂和强心苷使尿排镁增加,加之无氧代谢的增强及继发性醛同酮增多等因素均可导致缺镁。发生电解质紊乱的原因与心衰时食欲减退,电解质摄入不足,呕吐腹泻及利尿剂应用致电解质丢失增加有关。
    • 高钙血症:Ca2+与洋地黄均能抑制心肌Na+-K+-ATP酶,使Q-T时间缩短,两者有协同作用,高血钙亦能增加靶组织对洋地黄的敏感性。
    • 低氧血症、酸碱中毒:心肌对洋地黄敏感性增加,均可致洋地黄中毒。因此,注重电解质平衡、保持内环境稳定,是预防洋地黄中毒的重要措施。
  • 严重的心脏病:如急性心梗、重度心衰、心肌炎等,严重心衰时心肌有弥漫性损害,心肌对洋地黄的耐受性降低,同时心衰严重时可使洋地黄的蓄积性更加明显。因此严重心衰者用洋地黄要减量。急性心梗时对洋地黄敏感性增加,且洋地黄能增加心肌耗氧量。贫血、甲亢、肺心病及各种动静脉瘘等高心排出量性心衰对洋地黄效应差。
  • 肝肾功能减退:肝损害后可产生内源性类洋地黄免疫物质(DLIS),致血清地高辛浓度(SDC)升高;洋地黄主要经肾脏清除,其消除率与肌酐消除率一致,肾功能减退时,肌酐清除率降低,洋地黄排泄延缓,蓄积性增加,致SDC升高。所以应保护心衰患者的肝肾功能,—旦发现肝肾功能减退,应减少洋地黄剂量。
  • 甲状腺功能减退:甲减患者很少发生心衰,但久病者也可出现心衰,由于甲减合并心衰患者心输出量较正常人明显减少,洋地黄在体内的半衰期延长,且由予心肌纤维延长伴有黏液水肿,洋地黄的疗效常不佳,而易中毒。临床上应引起注意,同时口服甲状腺素片可增强洋地黄疗效,避免序毒。
  • 药物间的相互影响:红霉素等抗生素,奎尼丁、胺碘酮、莫雷西嗪等抗心律失常药物,维拉帕米、心痛定等钙离子拮抗剂,以及安体舒通、洛赛克、类固醇激素等药物有可能使洋地黄的代谢延缓、清除率下降,致SDC升高。氨茶碱、利血生、多巴酚丁胺等拟肾上腺素药物可能会增加组织对洋地黄毒性敏感性。因此临床上洋地黄剂量大小还应从使用药物的情况进行考虑,尽量避免使用对洋地黄有影响的药物。
  • 感染:发热等中毒症状:细菌毒素使组织对洋地黄的耐受性下降,导致治疗量、中毒量、致死量相近或重叠。故控制感染也是预防洋地黄中毒的有效手段。
  • 撤药滞后效应:停用洋地黄制剂后,SDC锐降,但其药理效应下降缓慢,7天(约5个半衰期)后SDC接近于零,而药效仍有原来的1/3。因此,洋地黄中毒患者在停用洋地黄制剂后,不应过早使用洋地黄或再次使用洋地黄剂量应偏小。
  • 老年人对洋地黄耐受性差,主要是骨骼肌较少及肾排泄功能降低。

总之,常见中毒原因为用药剂量过大、心肌对洋地黄耐受性降低,或者是上述二者同时存在,再就是使用大量排钾利尿剂。

临床表现

主要有以下四方面:

  • 胃肠道反应:食欲减退、厌食是洋地黄中毒的最早症状;继续用药2-3天,常出现恶心和呕吐。由于心衰也可引起这些症状,应注意鉴别。
  • 神经系统反应包括头痛、头晕、失眠、抑郁、精神错乱、谵妄,甚至癫痫样发作或抽搐等,但在老年人常有脑动脉硬化,而使神经系统症状难以判断。任何服用洋地黄的老年患者,一旦出现精神症状就应考虑到洋地黄中毒的可能。
  • 视觉改变:黄视、绿视是洋地黄中毒的特有表现。包括:视力模糊、畏光、盲点、闪烁感、弱视,但缺乏特异性,常被忽略。
  • 心脏反应:在洋地黄中毒的患者中有3%-21%因心脏毒性而死亡,使用洋地黄期间,原有心力衰竭恶化或曾—度好转而又恶化者。难治性心衰者。因此早期识别并及时处理具有重要的临床意义。

洋地黄中毒性心律失常:80%-90%洋地黄中毒患者伴有心律失常,它不仅是洋地黄中毒的早期表现,而且有时可能是唯一表现。

  • 室性心律失常:多见于成年人,最多见是室性期前收缩,约占33%,室性期前收缩二联律、多源性室性期前收缩、双向性室速是洋地黄中毒的特征性表现;室性期前收缩二联律与非阵发性房室交接性心动过速或房室阻滞同时并存,尤其是发生在心房颤动情况下,绝大多数应诊断洋地黄中毒:双重性心动过速,虽极为少见,一旦出现几乎肯定为洋地黄中毒。

洋地黄中毒引起多源性室性期前收缩二联律心电图

  • 阵发性房性心动过速伴房室阻滞:约占10%,尤其在小儿,多为洋地黄中毒所致。
  • 心房颤动在用药后心室率变规整(除外转为窦性心律),无论是心室率快(加速性交接性心律)还是心室率慢(完全性房室阻滞交接性心律)多为洋地黄中毒。
  • 心室颤动,是在洋地黄中毒引起频发、多源室性过速基础上发生的。
  • 窦缓、窦房阻滞和房室阻滞可由洋地黄中毒引起。

其他少见还有,男性患者出现女性化作用,如乳腺发育。

辅助检查

心脏毒性反应按其性质可分为兴奋性作用和抑制性作用两组,但常常联合出现。心电图表现:

中毒兴奋引起心律失常

  • 室性期前收缩:常表现为二、三联律。
  • 室性心动过速:是重度洋地黄中毒的表现。
  • 双向性心动过速:QRS波主波向上和向下交替出现的一种心动过速,发生机制是由于两个不同部位的室性异位激动所致,有时是交接性心动过速伴右束支阻滞及交替性左束支分支阻滞。
  • 双重性心动过速:是指同时存在两个各自独立的快速起搏点,由此发出心动过速。
  • 房性心动过速:常伴有不同程度的房室阻滞,房性心动过速伴二度房室阻滞可以肯定为洋地黄中毒,并提示由低血钾诱发,P'波常与窦性P波相同但振幅较小。
  • 非阵发性交接性心动过速:伴文氏型阻滞,诊断具特异性,易漏诊。
  • 心房扑动和心房颤动:

    • 洋地黄治疗过程中窦性心律转变为室率缓慢的心房颤动,考虑洋地黄中毒;
    • 心房颤动患者室率极慢,节律由不规则变规则,出现三度或高度房室阻滞;
    • 心房颤动患者用洋地黄后室率更快者,警惕合并预激综合征的前提下亦考虑洋地黄中毒。

心房颤动伴高度房室阻滞监测心电图

中毒抑制引起心律失常

  • 窦性心动过缓、窦性停搏或窦房阻滞,可伴有或不伴有文氏现象,亦可表现逸搏或逸搏心律。
  • 房室阻滞:

    • 常见的为二度一型房室阻滞;
    • 导致二度Ⅱ型房室阻滞意味着结下阻滞;
    • 高度或完全性房室阻滞发生在房颤基础上意味着房室结部位的阻滞。

联合作用引起心律失常

  • 房性心动过速伴房室阻滞。
  • 心房颤动伴非阵发性交接性心动过速,常伴文氏型阻滞。
  • 窦性心动过缓伴非阵发性交接性心动过速。

治疗及预防

注意诱发中毒的因素如低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺血等。

在临床上要结合临床表现进行洋地黄中毒与否的评价,对服用洋地黄的患者要勤测脉搏,听心律。对使用大量利尿剂要准确测量和记录尿量,定期监测血电解质和肾功能,注意酸碱平衡,经常复查心电图,以便早期发现,早期处理洋地黄中毒。

有条件应监测血清地高辛浓度。血浆地高辛放射免疫测定,简便易行,有助于洋地黄中毒的判断。测定血浆浓度可间接地反映心肌地高辛浓度,从而了解对心肌的作用。一般认为心电图有毒性反应者90%血浆地高辛浓度>2ng/ml。但由于个体差异,血浆地高辛浓度在中毒与非中毒组之间有重叠。测定血清洋地黄的浓度对了解其用量是否足够和协助除外是否中毒有一定价值,但用此来诊断洋地黄中毒是不可靠的。

洋地黄治疗采用“维持量疗法”,特别强调“个体化”、“小量化”。

一旦中毒,立即停药,低血钾时可停用利尿剂,补钾补镁。对快速性心律失常可用钾盐静脉滴注,应用利多卡因、苯妥英钠静推。对窦性心动过缓及二度、三度房室阻滞用阿托品,必要时安置临时心脏起搏器。对单发性室性期前收缩,二度传导阻滞可于停药后消失。洋地黄在心脏组织中的浓度约为血液中浓度的30倍,故加强利尿、血液透析和血液灌流对加速洋地黄排泄疗效不佳。心脏电复律可引起难治性心室颤动,禁用电复律。对危及生命的极严重中毒且短期内常规治疗无效时,可使用地高辛特异性抗体Fab片段(Digibind)治疗。地高辛特异性抗体Fab片段广泛地分布于组织中,将地高辛从心脏组织结合位点上置换出来。

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