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BCL-2蛋白

bcl-2家族蛋白是哺乳动物细胞重要的凋亡调节因子,其中除bcl-2外,还有Bax和Bcl-X等。bcl-2家族成员既有抗凋亡的,又有促进凋亡的。bcl-2通过与Bax结合成二聚体复合物发挥作用,二者的比例决定对细胞发生何种作用。当Bax表达多时,Bax形成同源二聚体,加速细胞凋亡;相反,当bcl-2表达多时,这和带有bcl-2重排的淋巴瘤相似,主要是bcl-2与Bax的异源二聚体,这阻止细胞凋亡。bcl-2的抗凋亡作用主要是通过在自由基产生部位激活抗氧化途径和调控内质网相关的钙流动。

bcl-2是一个线粒体膜联蛋白,在发育的各个阶段广泛表达,但在成人却只表达于未成熟细胞和干细胞,以及像静止B淋巴细胞这样的长生存细胞。正常情况下,被抗原和生长因子激活的B细胞表达bcl-2,随着B细胞的分化其表达下调。在恶性血液病发病中,bcl-2并不促进细胞增殖,而是通过过度表达引起细胞的凋亡障碍发挥作用。

t(14;18)(q32;q21)染色体易位使18q21的bcl-2基因与14q32的免疫球蛋白重链基因并置,导致bcl-2的过表达。80%~90%的滤泡淋巴瘤患者有该染色体易位,30%的弥漫性大细胞瘤也有这种易位。近一半健康人淋巴组织中的淋巴细胞可以发现bcl-2和免疫球蛋白基因的重排,这提示在正常淋巴细胞的发育过程中常常会发生t(14;18)染色体易位,而有这种染色体易位的淋巴细胞不一定会发展为淋巴瘤。除染色体易位外,许多淋巴细胞肿瘤还可以通过基因扩增或表观遗传学机制上调表达,如CLL细胞bcl-2基因的表达上调主要是由于启动子区的低甲基化,miR15和miR16的缺失或失活。

bcl-2在恶性转化中的作用通过细胞培养得到证实。在细胞因子依赖的造血细胞系,bcl-2的过表达可以延长生长因子去除后的细胞生存,并使细胞停留在G0期。体内试验也支持bcl-2在淋巴瘤形成过程中的作用。与其他癌基因相似,单独bcl-2的过表达也不能导致肿瘤的发生,bcl-2也需要其他的二次打击信号才能导致肿瘤。过表达bcl-2的转基因小鼠并不出现滤泡淋巴瘤时的单克隆增生,只是出现多克隆的淋巴细胞增生,这些淋巴细胞没有增殖优势,而只是生存延长。研究显示异常表达的MYC可能会有助于过表达bcl-2的淋巴细胞转化为单克隆淋巴瘤。

bcl-2高表达与肿瘤化疗反应不良有相关性。由于bcl-2高表达导致肿瘤耐药,凋亡途径也成为肿瘤治疗的靶点之一。临床前研究发现通过下调bcl-2在癌症细胞中表达或抑制其作用可以治疗肿瘤,许多bcl-2为靶点的药物都处于临床前或临床试验阶段。

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