什么是Nelson综合征
1958年，Nelson等报道1例Cushing综合征在双侧肾上腺切除后发生垂体瘤，并证明是由ACTH产生过多而出现全身色素沉着，以后将该种临床现象称为Nelson综合征。Nelson综合征是指Cushing病患者行双侧肾上腺切除后，由于缺乏皮质醇对下丘脑CRH的负反馈抑制作用，导致CRH分泌过多，长期刺激原来存在的垂体ACTH瘤所致的一种临床综合征。由于双侧肾上腺切除已经很少应用，故Nelson综合征现已少见。
Nelson综合征多发生于青壮年，女性多于男性。Horky随访了1组Cushing病患者（66例），结果发现20岁前行肾上腺切除，发生Nelson综合征的可能性为100%，20～39岁切除者为34.75%，而40岁以上切除者不发生Nelson综合征，因此认为患者年龄越轻，发生Nelson综合征的可能性越大，而肾上腺切除前的ACTH水平及其他生化检查对本病的发生无明显影响。肾上腺切除术后的Nelson综合征发生率一般为8%～24%，最高为47%（成人）和66%（儿童）。
Nelson综合征一般发生于双侧肾上腺全切术后的3年（2个月～24年）内，因此可认为是一种医源性疾病。ACTH细胞为什么对糖皮质激素补充/替代治疗失去反应的原因未明，但主要与ACTH瘤细胞的高度自主性分泌有关；另外，ACTH瘤细胞的糖皮质激素受体基因与受体后调节基因突变也是导致糖皮质激素抵抗的重要原因。引起Nelson综合征的ACTH瘤为单克隆肿瘤，与一般ACTH瘤不同的是，该种肿瘤细胞缺乏1型微丝（filament）和Erooke透明变性，细胞中的癌基因和调节基因突变是肿瘤具有侵袭性的根本原因。
多种假说解释Nelson综合征的发病机制
双肾上腺全切后的ACTH瘤发生率约为50%，但出现典型Nelson综合征的患者并不多。Nelson综合征的最早病理表现是垂体ACTH细胞增生和ACTH微腺瘤，最后形成大ACTH瘤。其临床特点是Cushing病经双侧肾上腺切除后，出现进行性皮肤黏膜色素沉着，闭经和视力、视野障碍，高ACTH分泌的垂体瘤伴蝶鞍扩大。也有作者报道，Cushing病行肾上腺切除术后，尽管对垂体行放射治疗及坚持服用泼尼松治疗，仍有发生Nelson综合征者。因而，现在的Nelson综合征是指凡出现皮肤黏膜色素沉着、垂体ACTH瘤和血清ACTH明显升高的临床现象；因而，Cushing病患者行肾上腺切除后的Nelson综合征不是一种必然的结局。
下丘脑过度兴奋
年轻时接受肾上腺切除、妊娠、糖皮质激素补充/替代不足和暴发性Cushing病是Nelson综合征的重要原因。部分学者认为，肾上腺切除之后才发生垂体瘤，其发生与下丘脑过度兴奋有关。部分Nelson综合征患者应用大剂量赛庚啶后，血ACTH下降，ACTH分泌节律恢复，色素沉着减轻，支持这个观点。
双侧肾上腺全切
另一些学者认为，肾上腺切除前已存在垂体瘤；当肾上腺切除后，血皮质醇极低或缺乏，垂体ACTH细胞的抑制作用被解除，垂体瘤进行性增大，并分泌ACTH及β-促脂素（LPH），促进皮肤黏膜色素沉着。由于肿瘤的增大使蝶鞍及鞍外组织受压，产生蝶鞍扩大及视野缩小等临床表现。在垂体存在ACTH腺瘤的基础上，双侧肾上腺由于其他原因（如炎症性病变、转移性肿瘤、自身免疫损害及血管梗死）被毁损，也可丧失对垂体的反馈抑制作用而发生Nelson综合征。另一种情况是在丧失肾上腺糖皮质激素对垂体的反馈抑制后，由ACTH细胞增生发展为ACTH微腺瘤，并进一步进展至大ACTH瘤。
遗传因素和肿瘤侵袭性
Stratakis于1994年报告家族性糖皮质激素抵抗（FGR）患者中部分人发生了Nelson综合征。FGR是一种少见的基因突变性遗传病，其特征为糖皮质激素不能与其受体结合，从而代偿性地使血浆ACTH和皮质醇水平升高，以致诱发Nelson综合征。引起Nelson综合征的垂体瘤侵袭性大，容易发生垂体瘤出血、垂体梗死、腺垂体功能减退症或伴发大脑实质内血肿和蛛网膜下隙出血，肿瘤常呈进行性发展和浸润性生长，侵袭硬膜和鞍旁组织，极少数发展为垂体癌。
皮肤黏膜色素沉着和组织受压是本综合征的突出表现
进行性加重的皮肤黏膜色素沉着是本征的主要临床特点，以颜面、手背、腋下、乳晕及手术瘢痕等处最明显，甲床可有特征性的纵行黑纹。黏膜以口腔、牙龈、唇及舌缘较突出。色素可从浅褐色到炭黑色，且不因补给糖皮质激素而消退。蝶鞍或鞍外组织受压症状主要表现为头痛、视力减退、视野缩小、眼睑下垂、眼底视乳头水肿和视神经萎缩等。
