甲状腺激素的作用机制

甲状腺激素(TH)几乎作用于机体的所有器官和组织,对生长、发育、代谢、生殖和组织分化等各种功能均有影响。TH的作用主要是T3同受体以及其他相关蛋白质相互作用后,调控靶基因转录和蛋白质表达而实现的。

T3受体分为数种亚型和次亚型

T3受体(T3R)在胞质中合成后,转移到细胞核,以单体、同二聚体或异二聚体形式与靶基因结合。T3R属于类固醇激素/TH受体超级家族。这个超级家族包括雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素、盐皮质激素和维生素D等受体成员。其共同特点是:①有识别特异DNA顺序的能力;②有核内的作用部位;③调节靶基因转录。T3R基因位于人类第17号和第3号染色体,分α和β两种亚型。

T3受体可分为3个区域:①羧基端区,即配体结合区;②DNA结合区;③氨基端区。其功能尚未完全明了。DNA结合区由69个氨基酸残基组成。T3R基因α和β编码3种受体亚型和两种受体变体。T3受体的亚型特征见下表。

T3受体亚型及其性质

T3R可分为数种亚型,如T31(48kD蛋白)、T32(58kD蛋白)、T31(55kD、52kD蛋白与45kD蛋白)和T32(58kD蛋白)等数种。T32 mRNA还有5.7kb和3.2kb两种次亚型,而T32 mRNA具有6.6kb、5.2kb、2.5kb和2.4kb多种次亚型。4种亚型在不同组织的分布有一定差异。T31、T32 和T31 mRNA在几乎所有的组织都有表达,T31主要在心肌、脑、肾和骨骼肌中表达;T32表达以胎盘和肺组织为主;T31主要分布于肝脏、胎盘和肺,心肌和骨骼肌还表达55kD的T31,而高浓度的T32 mRNA仅见于腺垂体,新近在下丘脑、弓状核、海马回及纹状体也发现少量表达。TH的核受体分为α和β两种(α1、β1、β2和β3),其转录活性受T3和TH反应元件、核调节蛋白辅因子(nuclear coregulatory proteins)和受体亚型的调节。缺乏T3时,辅因子抑制TH转运;存在T3时,辅因子激活T3的转录过程。T3Rβ基因突变引起TH抵抗综合征。此外,在动物模型中发现,T3Rβ突变的后果远比TH抵抗严重,因为可同时出现甲状腺癌、垂体瘤、肢体短小畸形和其他代谢异常。

TH的非基因组途径为细胞膜整合素(integrin)αβ3-ERK1/2-离子通道,如Na+/K+交换子或其他细胞质信号分子。因此,TH可通过这些非基因组途径促进肿瘤形成、生长和血管生成。T3和二碘甲腺酪氨酸促进线粒体能量代谢。此外,T4和rT3可促进神经元细胞和神经节细胞移行(T3无此作用),故是脑发育的关键因素。

T3R识别并与其高亲和力结合的DNA特异性核苷酸片段称为TH反应元件(thyroid hormone response element,TRE)。TRE常位于靶基因转录起始部上游,接近启动子,偶见于其他部位。TRE的顺序和位置变化决定了T3介导的基因表达量。此外,受体的浓度、配基的可用性、DNA甲基化程度等均可影响T3对靶基因表达的调节。典型的TRE序列的半位子为6个核苷酸构成的6聚体回文顺序(TRE pal)。此外,尚有直接重复序列(TRE DR+4)、六聚体插入序列(TRE inv+6)、负性作用TRE(TRE DR+2或TRE DR+0)等。

许多因素干扰T3和T3受体活性

许多化学物质、细胞因子和药物均可干扰T3的生物作用,它们作用的部位各不相同,但以T3R后水平为多。T3R在胞质合成后,转移到细胞核,以同二聚体、异二聚体或单体等形式与靶基因TRE结合,而不是像其他类固醇激素受体那样,以激素-受体复合物形式进入细胞核。在结合过程中,尚需与受体辅助蛋白(TRAP)作用。与野生型T3R不同,突变型T3R(T3Rβ)以“优势负性抑制(dominant negative inhibition)”方式发生作用。突变型受体与DNA结合前,先与受体辅助蛋白形成异二聚体,后者与野生型受体复合物竞争DNA结合部位,使T3不能发挥生理作用。在已知的α和β两类T3R中,突变型T3受体对它们的优势负性抑制是不同的,可能因此而表现出T3抵抗综合征的不同组织特异性。在T3R的各亚型中,α1、β1和β2亚型受体结合区与DNA结合区大致相同,但β2亚型T3R在活化反应元件方面不依赖于T3的作用下,与同激活物CBP、SRC-1及pCIP等结合。

核受体(包括T3R)的作用部位可能在增强子或与增强子转录有关的调节段,作用时尚需调节蛋白参与。共激活物(coactivators)使组蛋白乙酰化后,启动基因转录;共抑制物(corepressors)在无配基(激素)或激素拮抗物时发挥作用,通过去乙酰化作用而稳定染色质。核染色质经过重建(remodeling)机制而恢复激素的作用前状态。现在,已经人工合成了选择性T3受体调节剂(selective T3 receptor modulator,STRM)可阻断T3的作用,其优点是明显降低体重和血胆固醇,而对心率和交感神经无兴奋作用。在甲亢治疗中,STRM的特点是在垂体TSH细胞水平阻断T3的作用。T3作用的分子过程和分子原理见下图。

T3的作用原理

T3的作用原理