Noonan综合征对女性性发育的影响

Ras/有丝分裂原（mitogen）-活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）途径是调节细胞周期、分化、生长、发育和衰老的关键信号途径。由于MAPK途径调节异常所致的发育障碍统称为RAS病（RASopathies），这些疾病的共同特点是Ras/MAPK途径中的因子出现胚系突变（germline mutations）。该类疾病很多，Noonan综合征（Noonan syndrome）是RAS病综合征中的典型代表。虽然RAS病各有特征，但因涉及的信号途径相同，因而其临床表现往往重叠，如面部-心血管畸形、皮肤异常、神经精神障碍等。

1963年，首次确认了Noonan综合征（OMIM#163950），这是最常见的非染色体畸形综合征。母系遗传概率是父系遗传的3倍以上。核型为46，XY或46，XX。Noonan综合征又称Mistakenly综合征、Turner表型伴正常核型综合征、XY表型Turner综合征、女性Turner样综合征、女性假Turner综合征等。本病呈常染色体显性遗传，偶尔呈常染色体隐性遗传；患病后代的性别比例存在偏倚，男女比2∶1，可能与突变对男性胚胎存活具有选择作用有关。其特点是身材矮小、面部畸形和先天性心血管畸形。发病率占出生婴儿的1∶1000～1∶2500。眼距过宽、低位耳（伴有耳廓肥厚与转向）、上睑下垂。心血管畸形主要有肺动脉瓣狭窄和肥厚性心肌病，其他畸形包括颈蹼（webbed neck）、胸廓畸形和轻度智力障碍。部分患者伴有喂养困难、隐睾、出血素质或淋巴发育不良（lymphatic dysplasias）。

PTPN11/KRAS突变导致Noonan综合征

50%的患者是由于PTPN11基因突变所致。该基因的无义突变引起酪氨酸磷酸化酶（tyrosine phosphatase）的非受体蛋白SHP-2活化；另一些患者的发病与kRAS突变有关。PTPN11基因编码的蛋白产物称为Shp2，是细胞内信号通路的重要组分。Noonan综合征与其他3种综合征（Leopard综合征，OMIM#151100；Costello综合征，OMIM#115150；心-面-皮肤综合征，OMIM#218040）有表型重叠现象，病因均与RAS-MAPK信号分子突变有关。Costello综合征突出表现是心脏病，包括肺动脉狭窄（30%）和肥厚型心肌病（34%）。Leopard综合征亦有PTPN11基因突变，因此是Noonan综合征的等位基因变异型（allelic variant），但引起同一基因突变类型差异的机制不明。在Costello综合征患者中，还发现编码hRAS蛋白的基因突变，而在心-面-皮肤综合征患者中，也存在其他相关基因（KRAS、BRAF、MEK1和MEK2）突变。因为所有这些基因产物都在RAS-MAPK信号通路中相互作用，故存在表型重叠现象。Noonan综合征常合并肿瘤，如青少年粒单核细胞性白血病（Juvenile myelomonocytic leukemia）、横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma）、神经母细胞瘤（neuroblastoma）、膀胱癌等。此外，Noonan综合征同时合并心-面-皮肤畸形综合征（cardio-facial-cutaneous syndrome）、Costello综合征及Leopard综合征的风险也很高。

根据特征性临床表现和染色体核型确立诊断

Noonan综合征患者的性腺类型和外生殖器表型与染色体核型一致。男性患者睾丸功能障碍主要是生精细胞发育不全，表现为不育，常有隐睾，仅少数男性有生育能力。女性患者卵巢发育不全表现为原发性闭经及不孕，部分患者卵巢功能正常。

常见的特征性临床表现

1. 面部特征：出生后，前额宽而高，眼距宽，眼睑下垂、低位耳、颈蹼、胸廓畸形明显；部分伴有轻度智力障碍。颌骨细小，颈短，发迹下移，面部轮廓似三角形。随着增龄，三角脸、厚唇、颈蹼和耳廓肥厚越来越明显，这是认识Noonan综合征的重要依据。
2. 心血管畸形：以肺动脉瓣狭窄最常见，其他畸形有肥厚阻塞性心肌病、房间隔缺损、室间隔缺损、永存动脉干等。心电图以QRS波群增宽、巨大Q波和电轴左偏多见。
3. 体重与身材：出生时多正常，有时因水肿而体重增加，新生儿期喂养特别困难，但到了婴儿期有一定改善，青春期发育延迟约2年，男性不超过150cm，而女性不高于130cm。多数患者具有所谓的Noonan-特异性生长曲线（Noonan-specific growth curves）表现，即开始正常，青春期突发增高延迟，且生长曲线逐渐下移，并停滞于青春期。血清GH正常，部分伴有IGF-1升高，提示GH/IGF-1抵抗；GH治疗有一定促生长作用，但在1岁内开始治疗的效果更好，但PTPN11突变者的GH疗效较差。
4. 胸廓异常：胸骨上段突出而下段外凹为Noonan综合征的典型表现（70%～95%），肌张力降低，关节异常（72%）、胸腔变宽，乳头间距增大或胸椎侧弯，肩圆而肩胛骨呈翼状。有些患者伴有前臂外翻（50%）、关节过度伸展（50%）、指（趾）短小（30%）、平板足/马蹄内翻足/畸形足（12%）、桡-尺骨融合（2%）、下颌骨粗大（巨细胞损害所致）等。
5. 性腺功能异常：男性以睾丸下降不全最多见（77%），伴血清LH和FSH升高，精液稀少而精子数目与质量低下。女性青春期发育延迟，生育能力多正常。

少见的特征性临床表现

1. 出血素质与恶性肿瘤：出血素质见于77%的病例，3%可发生严重出血。出血时间延长，Ⅷ、Ⅺ和Ⅻ因子缺乏或减少，血小板功能异常。手术中出血多，止血困难。急性白血病和骨髓增殖性疾病（myeloproliferative disorders，MPD）可能主要与PTPN11基因突变（如218C＞T）有关，最典型的表现是青少年型粒-单核细胞性白血病（juvenile myelomonocytic leukaemia，JMML），但其预后较非Noonan综合征患者佳。
2. 淋巴管发育不良症/不发育症（Lymphatic vesseldysplasia/hypoplasia/or aplasia）：约占20%，患病自宫内开始，表现为肢体背侧的淋巴水肿、水囊肿和淋巴管扩张，淋巴管发育不良症/不发育症可自动退化而遗留皮肤异常，表现为颈蹼、颈部皮肤过多。淋巴管发育不良症/不发育症也是引起其他组织畸形和器官异常（如眼距过宽、低位耳、耳廓肥厚、上睑下垂等）的重要原因。
3. 色素沉着异常：包括色素痣（pigmented naevi，25%）、咖啡斑（cafe-au-lait spots，10%）和单色素痣（lentigines，6%）。眼瘢痕性红斑（毛囊萎缩性角化病，keratosis pilaris atrophicans）常导致眉毛缺失和上臂毛囊角化，1/3的患者伴有浓厚的卷发（1/3）或毛发稀少（1/10），手指和脚趾可见薄层胎垫（foetal pads，67%）。伴有café au lait斑和肺动脉狭窄的Noonan综合征又称为Watsen综合征；如有多发性色素斑（multiple lentigines）、心电图传导异常（electrocardiographic conduction abnormalities）、眼距增宽（ocular hypertelorism）、肺动脉狭窄（pulmonary arterial stenosis）、生殖器异常（abnormal genitalia）、生长迟缓（retardation of growth）和感觉神经性耳聋（sensorineural deafness）时，称为Leopard综合征。
4. 眼睛异常：包括斜视（48%～63%）、折光错误（61%）、弱视（33%）、前房改变（63%）、黄斑异常（20%）和眼球震颤（10%）等。
5. 听力缺失：常因中耳炎（15%～40%）引起感觉性低频性耳聋（10%）或高频性耳聋（25%），亦可伴有内耳的结构异常。
6. 其他畸形：肝脾肿大（26%～51%）的原因未明，但与心衰无关。少数患者伴有肾盂-输尿管狭窄和肾盂积水。

遗传咨询与产前诊断

出生前遗传咨询的意义：①评估Noonan综合征的发病风险；②为优生优育提供依据，流产或引产后，用病理与分子生物学方法证实诊断；③为新生儿期的进一步检查做好必要的准备。产前诊断主要有：①当遇有羊水过多、胸腔积液、水肿而染色体核型正常时，应想到Noonan综合征可能。②如果高度怀疑存在Noonan综合征，或在一级亲属中存在Noonan综合征患者，应于第12～14周和第20周行产科超声检查；③一般根据不同年龄，分别采集血液、绒毛膜或羊水做染色体核型分析与致病基因突变分析。

Noonan综合征与Turner综合征及RAS-MAPK病鉴别

Noonan综合征多见于男性，其临床表型与Turner综合征基本相同，但病情较轻，可有明显身材矮小、青春期延迟、骨龄落后、智力低下，并有颈蹼、眼睑下垂、眼距宽、耳畸形、腭弓高、下颌发育不良、盾胸、肘外翻、短指和先天性心脏病等多种类似于Turner综合征的先天性躯体发育异常。当遇有羊水过多、胸腔积液、水肿而染色体核型正常时，应想到Noonan综合征可能。倒三角脸而核型正常、面部畸形随增龄加重、身材矮小伴特异性生长曲线、胸骨上段突出而下段外凹是Noonan综合征的特征性表现。具有上述临床表现中的4种或4种以上（最多见的是身材矮小、颈蹼、眼睑下垂和右侧性先天性心脏病），染色体核型“正常”者可作出Noonan综合征的诊断。Noonan样/多发性巨细胞损害综合征（Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome，NS/MGCLS）少见，患者具有Noonan综合征的一般表现，现认为属于Noonan综合征的特殊类型，患者亦存在PTPN11基因的种系突变（C218T，Thr73Ile）。此外，尚有皮肤淋巴性水肿；但先天性心脏病的表现与Turner综合征有所不同。假性Turner综合征患者主要表现为肺动脉狭窄和房间隔缺损（右位心血管畸形），发生率分别高达58%和67%。其他表现有肺动脉狭窄、室间隔缺损、房间隔缺损-肺静脉回流、心内膜垫缺损或心内膜缺损-动脉导管未闭-二尖瓣狭窄等。而Turner综合征患者主要表现为主动脉病变和室间隔缺损（左位心血管畸形），肺动脉狭窄及房间隔缺损很少见。其中，下颌细小所形成的“倒三角脸”、心血管畸形、46，XY（或46，XX）核型为Noonan综合征与Turner综合征鉴别的要点，尤其是“倒三角脸”具有特征性鉴别诊断意义。

身材矮小是Noonan综合征的突出表现，其发病机制与GH的作用障碍相关。非受体型蛋白酪氨酸磷酸化酶11（protein tyrosine phosphatase，non-receptor type 11）基因（PTPN11）突变见于半数以上的患者，由于该酶与GH受体下游的信号转导有关，使GH不能发挥作用，并伴有血清IGF-I 及IGFBP-3降低。

其次，应与具有与Noonan综合征相似表型的RASMAPK途径突变的疾病（RAS病，RASopathies；如Leopard综合征、1型神经纤维瘤病、齿龈型神经纤维瘤病、毛细血管畸形-动静脉畸形、Costello自身免疫性淋巴浸润综合征、心-面-皮肤综合征、Legius综合征等）鉴别。鉴别可能相当困难，如Cardio-Facio-Cutaneous（CFC）综合征（BRAF、KRAS 和MEK1/2突变）、Costello综合征（HRAS突变）、1型神经纤维瘤病（Neurofibromin突变）和Leopard（多发性单着色痣-心电图传导异常-眼距过宽-肺动脉狭窄-外生殖器异常-生长延迟和耳聋综合征；multiple lentigines-ECG conduction abnormalities-ocular hypertelorism-pulmonic stenosis-abnormal genitalia-retardation of growth and deafness）综合征等。值得指出的是，Leopard综合征是因PTPN11失活性突变所致，而Noonan综合征是PTPN11活化性突变所致。此外，Noonan综合征的面部畸形还需要与Williams综合征和Aarskog综合征鉴别。

按照年龄给予不同治疗

多数患者可成年，器官功能基本正常，但必须进行健康评估和必要的医学干预。

1. 新生儿期处理：主要应做到：①证实Noonan综合征的诊断；②包括超声心动图在内的心血管检查；③实验室检查如染色体核型和PTPN11/KRAS分析；④其他检查（如肝脾肿大、睾丸位置等，如果存在睾丸未下降，应及时给予治疗）；⑤观察第一周是否有较明显的体重下降，以后观察是否有喂养困难、肌张力低下等异常。
2. 婴儿期处理：主要包括：①观察生长发育、运动发育及中耳炎；②心血管功能评价；③克服喂养困难问题。
3. 儿童早期处理：儿童早期（1～5岁）的处理一般包括：①观察生长发育、出血症状、皮肤和四肢情况等；②心血管功能评价；③语言能力评价；④如果证实存在部分性GH缺乏，应给予GH治疗；⑤行为干预。
4. 儿童晚期处理：儿童晚期（5～13岁）的治疗重点是：①社会适应性教育与训练；②骨龄测定；③GH治疗；④心血管功能评价；⑤智力评价与学龄前教育准备；⑥视力和听力观察；⑦青春期发育观察。
5. 青春期和成年早期治疗：青春期和成年早期（13～21岁）治疗包括：①观察青春期发育，测定相关指标；②心血管功能评价；③出血和凝血功能检查；④GH治疗直至达到理想高度；⑤学习辅助；⑥性激素缺乏者可在青春期给予性激素替代治疗，生长迟缓用GH或IGF-1治疗有效，但应严密监测，防治诱发肿瘤；⑦对已有青春期发育，但能确定进入青春期发育前期者试用小剂量性腺类固醇激素诱导青春期发育。