铜累积病的临床表现与诊断依据

WD患者的临床表现多样,以肝病和神经精神症状为主。然而,近一半的WD患者临床表现不典型,需依据系统分析并借助病理和基因诊断等实验室检查来确诊。

分型有助于指导治疗

2008年,美国肝脏疾病研究学会(AASLD)制定的“肝豆状核变性”最新诊疗指南较详细阐述了WD的临床表现和处理原则。

发病年龄

绝大多数WD患者在5~35岁发病。随着诊断水平的不断提高,<5岁的WD患儿越来越多,甚至少数在2岁时就出现非典型WD的临床表现,亦有3岁患儿肝硬化及5岁患儿急性肝功能衰竭或70多岁才被诊断的报道。一般认为,WD病的最大发病年龄<40岁,然而对于年龄>40岁同时出现神经精神症状和WD生化及组织病理改变的患者,也应进一步行WD的筛查。

肝病表现

WD患者的肝脏表现多种多样。可表现为无症状的肝功能异常,也可表现为急性肝功能衰竭。儿童可无任何临床症状,偶尔出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高或肝大;临床表现可与急性病毒性肝炎相似,也可出现自身免疫性肝炎样表现;有些患者只有生化检查异常,或肝活检时仅有脂肪肝改变。许多WD患者合并有慢性肝炎、肝功能代偿或失代偿肝硬化的表现,可出现脾大而肝硬化并不明显;少数患者在肝硬化基础上发生肝细胞癌。WD患者也可出现急性肝功能衰竭,并可合并有急性溶血性贫血和急性肾衰竭。因WD可出现血清免疫球蛋白升高及非特异性的自身抗体,对于儿童自身免疫性肝炎或对治疗不敏感的成人自身免疫性肝炎,要考虑WD可能。由于WD患者的肝脏表现无明显特征性,临床上常易出现漏诊、误诊。

神经精神表现

WD患者的神经精神症状一般出现在肝病之后,发病年龄多在30~40岁,也可在儿童时期出现精神症状。常见症状有行为改变、学习成绩下降、不能做手眼协调要求较高的动作,写字笔迹潦草甚至发展成帕金森样小写症。WD患者的其他常见临床表现有震颤、运动不协调、流涎、发音困难、肌张力异常、肌强直等;由于假性球麻痹也可出现转移性吞咽困难,甚至出现误吸,患者可出现自主神经功能异常;偶尔有边缘性头疼和失眠的报道,但癫痫罕见。

WD患者心理精神症状主要表现为个性改变,如部分患者幼稚自私,冲动明显,心境情绪异常,以上统称为“肝豆性格”。认知异常较常见,50%患者在发病过程中出现不同程度的智能障碍。早期肝型WD患者的一般智力和记忆水平与正常人群可能大致相当。30%WD患者出现抑郁,自杀发生率4%~16%,也可发生躁狂。大部分神经精神症状患者伴有肝硬化表现。

肝外表现

WD患者除肝病和神经精神表现外,还有其他系统的表现,甚至以其他系统症状为首发表现而就诊。叶春风等报道21例以肾脏损害为首发表现的WD患者,分别被误诊为急性肾炎、肾病综合征、IgA肾病、紫癜性肾炎,误诊率100%。有的WD患者可出现溶血性贫血,甚至以此为首发表现。骨关节病可在神经系统症状出现之前出现,以儿童患者多见。表现为四肢关节炎,关节痛,严重者发生运动障碍和关节畸形。其他还可发生骨质疏松、病理性骨折、骨软化和异位钙化等。骨关节病变发生机制可能与铜在关节内沉积及钙和氨基酸丢失有关。此外,还可出现心肌病变,胰腺炎,糖尿病,成年男女患者出现性功能减退、不育及习惯性流产。男子可伴有乳腺发育症(与肝功能受损有关)。

角膜K-F环

角膜K-F环是铜沉积在角膜的周围缘所致。较明显的K-F环肉眼即可见。为靠近角膜周围缘的金黄色或褐色的色素环,裂隙灯下更为清楚。大部分WD患者用裂隙灯检查可发现角膜K-F环。然而角膜K-F环并非WD所特有,慢性胆汁淤积性肝病及新生儿胆汁淤积也可出现角膜K-F环。但这些疾病很容易从临床表现上与WD相鉴别。年龄为K-F环的独立相关因素,年龄小于7岁的WD患儿很少出现。脑型患者K-F环阳性检出率高于肝型。有神经精神症状的WD患者绝大多数可检测到角膜K-F环。其他眼科表现如色素沉积在晶状体囊壁时可出现向日葵样白内障。角膜K-F环和向日葵样白内障可在药物治疗或肝移植后逐渐消失。

以前根据临床表现,WD分为肝型、脑型和肝脑混合型,其中脑型又分为假性硬化型和帕金森综合征。现已认识到,这种分型不够细致,尤其是对治疗的针对性不强。中华医学会神经病学分会的《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》(2008年)将Wilson病分为以下几种类型:

  1. 肝型:其特点是:①持续性血清转氨酶升高。②急性或慢性肝炎。③肝硬化(代偿或失代偿)。④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。
  2. 脑型:其特点是:①帕金森综合征。②运动障碍,表现为扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等。③口-下颌肌张力障碍,表现为流涎、构音困难、声音低沉、吞咽障碍等。④精神症状。
  3. 混合型:以上各型的组合。
  4. 其他类型:以肾脏、骨骼和关节及肌肉损害或溶血性贫血为主。

这种分型突出了主要受损器官,并有助于选择恰当的治疗措施。例如,肝型中的①②③亚型若能早期诊断并尽早给予青霉胺或锌制剂治疗,大多数患者的预后良好;但脑型中的几种亚型对青霉胺的疗效则有很大差异:帕金森综合征亚型患者若以震颤为主,则青霉胺疗效良好,若肌强直明显则疗效欠佳;运动障碍亚型患者若肢体痉挛明显,尤其是肢体畸形,应用青霉胺后症状加重;口-下颌肌张力障碍亚型患者应慎用或不用青霉胺治疗,因青霉胺可能使其症状加重,甚至完全不能发声。

选择合适辅助检查

肝功能

可能异常,一般WD患者都有血清转氨酶异常,但并不能反映其肝脏病变的严重程度。

铜代谢生化检查

一、血清CPN

血清CPN正常范围为200~500mg/L,AASLD推荐血清CPN<50mg/L是诊断WD的有力证据,但正常不能排除WD。免疫学分析方法检测得的血CPN值一般偏高,因其不能区分荷铜和无铜的CPN。急性炎症和高雌激素水平如妊娠、服用雌激素、口服避孕药等均可引起血CPN的升高。典型的WD患者血CPN水平降低,但血CPN降低亦见于肾病、肠道疾病、蛋白营养不良、终末期肝病、神经系统疾病、Menkes病及CPN缺乏症。

二、血清铜

WD患者体内铜负荷过多,然而其血清铜水平通常反而降低。但WD伴严重肝损者血清铜可正常,在急性肝衰竭的患者甚至可血清铜出现明显升高伴血CPN降低。因此,有学者提出将非CPN结合铜作为诊断WD的指标。非CPN结合铜一般是根据血清铜和血CPN计算得出,受血清铜和CPN检测值的影响。如血清铜的检测不精确或血CPN水平偏高(特别是免疫分析法)时,非CPN结合铜的诊断价值非常有限。因此,非CPN结合铜一般仅作为WD患者药物治疗的监测指标。非CPN结合铜<5μg/dl可能提示机体铜耗竭,该现象可出现在一些长期接受治疗的患者中。

三、尿铜

24小时尿铜对WD的诊断和治疗监测非常重要,可间接反映血清非CPN结合铜的水平。正常<100μg,一般有临床症状的WD患者>100μg。某些慢性肝病如自身免疫性肝病尿铜也可出现尿铜增高,一般在100~200μg/d。24小时尿铜>40μg提示WD可能,需进一步检查确诊。青霉胺(D penicillamine)试验对WD的诊断具有辅助意义,口服500mg青霉胺,12小时后开始收集24小时尿液,24小时尿铜>1600μg则支持WD的诊断。该试验主要用于患儿的诊断,在成年人其意义还不明确。

四、肝铜含量

正常肝铜量很少超过50μg/g肝干重,肝铜含量≥250μg/g肝干重是WD的最佳诊断指标,但该指标灵敏度不高。ATP7B基因杂合突变者也可出现肝铜含量增高,但不超过250μg/g肝干重;慢性胆汁淤积性肝硬化也可出现肝铜含量增高。另外,特发性铜中毒综合征如印度幼年性肝硬化患者,其肝铜含量也可明显增高。WD晚期,铜在患者肝内的分布常不均匀,少数患者可因肝穿刺的部位铜较少而出现肝铜含量正常的情况。因此要注意肝穿标本对结果的影响。

五、放射铜

研究发现,在血CPN值正常的WD患者中,可发现放射铜掺入血清CPN中的能力减低。由于放射性核素不易获取,该项检查很少用于临床检测。

六、肝活检

WD的早期组织学表现包括轻度脂肪肝、肝细胞淀粉样颗粒沉积和肝细胞点状坏死,或表现为典型的自身免疫性肝炎改变。随着肝脏损伤的加重,逐步出现肝纤维化和肝硬化。20岁以上的WD患者几乎均有肝硬化改变。

裂隙灯检查K-F环

裂隙灯下检查患者角膜是否存在K-F环,但神经症状明显而角膜K-F环阴性者不能排除WD。

头颅影像检查

MRI比CT的特异性高。约85%脑型患者、50%肝型患者的MRI表现为豆状核(尤其壳核)、尾状核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号;或壳核和尾状核在T2加权像显示高低混杂信号;还可出现不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。

基因检测

ATP7B全基因测序突变分析可查明直系亲属的突变患者,WD的筛查可应用单倍型分析或特定突变分析。

其他检查

血常规检查可见血小板、白细胞或(和)红细胞减少,尿常规可出现血尿、蛋白尿。X线骨骼照片可检出骨质疏松、骨软化、病理性骨折和异位钙化等。心电图检查可发现室性心动过速或过缓,双相P波,ST段升高或下移,T波倒置,室性期前收缩和U波明显等改变,但均不具特异性。腹部B超或CT检查可发现肝、脾或(和)肾脏增大。

根据临床表现和辅助检查确立诊断

Wilson病若能早期诊断并尽早给予恰当治疗,多数预后良好。但因其临床少见,症状复杂多样,经常发生误诊和漏诊。为了早期诊断该病,首先要识别其临床特点,主要为肝脏症状和脑部症状,多数肝脏症状与一般急性或慢性肝炎相似,程度不一,不一定先轻后重,症状无特异性。其次,还须认识其他较为常见的症状,例如贫血、血尿、关节痛、骨折、肌无力、肌肉萎缩等,这是由于铜离子沉积于红细胞、肾脏、关节及肌肉,导致这些器官或组织功能损害所致。“Wilson病提示诊断”,是指凡3~55岁出现下列情况者均高度怀疑Wilson病:

  1. 其他原因不能解释的肝脏疾病,如持续性血清转氨酶升高,但无肝脏症状;不明原因的肝脾大、肝硬化、短暂性黄疸、食管静脉曲张破裂出血及暴发性肝功能衰竭伴或不伴溶血性贫血等。
  2. 其他原因不能解释的神经精神疾病,如不明原因的锥体外系症状,尤其是肢体震颤、发音含糊不清或声音低沉、流涎、吞咽困难等,但无第Ⅸ、Ⅹ和Ⅻ对脑神经损害,也无肌无力症状。
  3. 不明原因的步态不稳和(或)动作不协调。
  4. 精神症状伴肝脏病史和(或)肝脏症状。
  5. 不明原因的肾小管病变或骨骼病变。
  6. 不明原因反复出现的溶血性贫血。
  7. 家族中有相同或类似患者,特别是先证者的近亲,如同胞、堂或表兄弟姊妹等。但同一家族中若≥2例罹患Wilson病,其临床表现不一定相似,有时可有很大差异。

AASLD制定的WD最新诊疗指南中提出了WD的诊断流程。在确立WD诊断前,以神经精神症状为主要临床表现者应排除后天性肝脑退行性变、脑中线-视神经发育不良症及帕金森病等可能。以肝病为主要临床表现者应与其他原因引起的急慢性肝炎,肝硬化和肝功能衰竭鉴别。有些情况下,还应与肾脏疾病、骨关节疾病、血液系统疾病鉴别。

 以不明原因肝病为主要表现的WD诊断流程

以不明原因肝病为主要表现的WD诊断流程

 以神经精神症状为主要表现或不伴肝病的WD诊断流程

以神经精神症状为主要表现或不伴肝病的WD诊断流程

 脑中线-视神经发育不良症

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