肝豆状核变性(Wilson病)

肝豆状核变性(Hepatolenticular Degeneration)又名Wilson病(Wilson's disease,WD),由Wilson 1912年系统描述,是一种以铜代谢障碍为特征的遗传性疾病。其主要临床特征是肝损害、神经精神症状、角膜K-F环、皮肤黏膜色素改变。本病少见,发病率为1/3万~1/10万。

病因及发病机制

属常染色体隐性遗传。WD基因(ATP7B)定位在13号染色体的长臂(13q14.3),有22个外显子,编码一种P型铜转运ATP酶,至今已发现220多种突变形式。欧美人以14号外显子Hisl069Gln和18号外显子Gly266Arg错义突变最为常见。中国人的突变位点有5、8、11、12、14、16、18等外显子,其中以8号外显子Arg778Leu/Gln为高频率突变位点。ATP7B基因突变使P型铜转运ATP酶失去功能,肝细胞内质网和溶酶的铜转运途径出现障碍,铜蓝蛋白结合体减少,不能将细胞内铜通过铜蓝蛋白排入血液中或通过溶酶体分泌到胆汁中,结果胆汁排铜显著减少,铜代谢呈正平衡。铜先在肝内贮积,达到饱和后,再从肝进入血液,经血液循环至脑、角膜等各组织的细胞中沉积,并逐渐增多。由此导致肝、脑(尤其是豆状核和尾状核)、肾和角膜等组织的损伤。

临床症状

好发年龄为7~15岁,晚发者可迟至20~30岁,无性别差异。临床表现多样,大多数先出现肝病症状,尤其是年龄小的患者,少数以神经系统的表现开始,其余的则为两者的混合症状。肝病症状多呈急、慢性肝炎的表现,如食欲不振、疲乏、肝脾大、黄疸、水肿等,重者可发生肝硬化,甚至出现肝功能衰竭或死亡。神经系统症状一般出现在肝病症状数月或数年后,多见于年龄较大者。主要是锥体外系的表现,如步态不稳、舞蹈样动作、肌张力增强、震颤、构语困难、不能做精细动作、流口水、面容呆板等。其他异常有癫痫发作、智力低下、精神症状、骨质疏松和骨骼畸形等。眼部症状主要是凯-弗环(Kayser-Fleischer ring,K-F ring),为本病的特征性表现,具有很高的诊断价值,系铜在角膜内弹力层沉积所致;表现为棕黄色或棕绿色色素环,宽为1~3mm,位于角膜边缘,上缘较宽(因常从角膜上缘开始),早期需用裂隙灯观察。K-F环见于多数患者,起病为神经精神症状者几乎均有,少数患者有向日葵样白内障。

皮肤表现主要是下肢、面、颈、外阴等部位模糊的淡绿色色素沉着,约10%的患者甲有灰蓝色甲弧影。肝硬化患者可出现蜘蛛痣和掌红斑。

实验室检查:血清铜蓝蛋白和血清铜水平下降,血清铜氧化酶活性低下,血清非铜蓝蛋白的铜增加,尿铜增多,肝铜浓度增高(有诊断价值)。

其他异常有溶血性贫血(Coomb试验阴性)、蛋白尿和血尿。

诊断及鉴别

根据典型临床表现特别是K-F环和实验室检测易诊断。鉴别诊断包括胆汁性肝硬化等慢性肝胆疾病(偶有K-F环)、蛋白缺乏性营养不良、吸收不良综合征、慢性肝炎、肾病综合征、胆道梗阻等。

预防及治疗

治疗原则是减少铜的摄入和吸收,促进铜排泄,纠正铜代谢的正平衡,防止或减少铜在组织内继续沉积。

  1. 低铜饮食治疗:应食含铜量低的食物如精白米面、萝卜、藕、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉、牛奶等,避免食入含铜量高的食物如肝、贝壳类、硬果类、蘑菇、巧克力等,口服能阻止或减少铜吸收的药物如锌制剂和硫化钾等。
  2. 驱铜药物治疗:D-青霉胺可络合体内的铜使之从尿排出,服药后,尿铜可增加5~20倍,用法为每日20~25mg/kg(l.0~1.5g/d),分3次于空腹或饭前1小时口服,也可与锌制剂联合用。D-青霉胺需长期服用,应注意其毒副作用,服药时应补充维生素B6,以防维生素B6缺乏。三乙烯四胺(triethylene tetramine)作用与D-青霉胺类似,疗效较差,但副反应较轻,可用于D-青霉胺不能耐受者。
  3. 对肝、神经精神症状及皮肤病变可对症处理肝、肾、中枢神经功能不良且药物治疗无效或出现暴发性肝衰竭或肝病终末期的患者可考虑肝移植。

早期治疗可使症状消失,肝、肾、脑病变严重者疗效差,若不治疗可死亡。

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