遗传性心脏猝死综合征——儿茶酚胺依赖性心动过速

英文:inherited SCD syndrome-catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia,CPVT;
同义名:儿茶酚胺依赖性多形性室性心动过速、儿茶酚胺介导的多形性室速。

2005年儿月13日至16日在美国得克萨斯州达拉斯会议中心召开美国心脏协会(AHA) 2005年科学论坛,会议将遗传性心律失常和遗传性心脏病统称为遗传性心脏猝死综合征,可见对该类疾病非常重视。

遗传性心脏猝死综合征包括:

  • 长QT综合征;
  • 短QT综合征;
  • Brugada综合征;
  • 致心律失常性右室心肌病,右室发育不良(ARVC/ARVD);
  • 肥厚型心脏病(HCM);
  • 扩张型心肌病(DCM);
  • 儿茶酚胺依赖性窒性心动过速(CPVT)。

前六个疾病前面的篇幅中已经介绍过,现对第七种疾病进行简述,即儿茶酚胺依赖性室性心动过速。

溯源与发展

1978年首由Coumel描述。1995年Leenhardt等提出,又于1999年详见描述,并指出本病多见于儿童(8±4岁),婴儿和成年人亦可发生,无器质性心脏病变,不伴有QT间期延长,在情绪激动、劳累、运动和儿茶酚胺作用下,心率加快便可诱发,出现三个以上连续心搏可引起两种以上室速形态,多为双向和/或多形室速;为一种呈常染色体显性遗传(AD)的原发性心电疾病。

一项来自欧洲的报道表明,来自118个家庭的30个CPVT先证者有14个表现为双向室速、12个表现为多形性室速、4个为特发性室颤;其中14个先证者和9个家系成员有RyR2基因的突变。在有RyR2突变的患者中,男性是晕厥的高危因素(RR=4.2)。β受体阻滞剂可降低心律失常,但仍有约30%的患者需要植入ICD。

另一项来自日本对29个CPVT患者跟踪随访(6.8±4.9)年的研究显示,CPVT首发症状为晕厥(79%)和心脏骤停(7%),有家族史的占14%。ECG显示窦性心动过缓,QTc正常。CPVT发作期间的心率平均为(192+30)bpm。大多数室速是非持续性的(72%),持续性的占21%.室颤占7%。CPVT的形态有多形性(62%)、多形和双向性(21%)、双向性(10%)或多形伴室颤(7%)。运动诱发CPVT的成功率100%,儿茶酚胺诱发率75%,程序刺激不能诱发CPVT。有一半以上的CPVT起源于右室流出道。随访(6.8±4.9)年的猝死率是24%,其中7%有脑缺氧损伤。8%的家系可见到常染色体显性遗传方式。能被β受体阻滞剂完全控制的病例只占31%,钙拮抗剂可抑制部分常染色体显性遗传的CPVT病例,钠通道阻断剂单独或与β受体阻滞剂合用可引起猝死。还发现猝死的患者中期前收缩时的QRS波宽比无猝死发生的CPVT患者要宽,(112.9±16)ms对(97.7±17.7)ms,P=0.047。

发病机制

常染色体显性遗传方式强烈提示遗传易感性是CPVT的发病机制,近年Swan等在两个大的CPVT家族中发现致病基因定位于1q42-q43。

关于CPVT的遗传学病因,存在遗传异质性。已先后有两个独立研究小组共发现了35个hRyr2错义突变与CPVT有关。Priori等发现了4个突变,其中3个显然是偶发病例,第4例家系中共有5个受累成员。Laitenen等在三个相互无关的家系中确定了三个错义突变。这些突变都成串集中分布在三个RyR2区域,与引起恶性高热,中央核病变基因突变的RyR1突变区域相对应。提示这些RyR1和RyR2区域是高度保守的,在调节通道的功能方面起着重要作用。

Lahat等还发现了一种CPVT的常染色体隐性遗传形式,和贮钙蛋白2基因的保守区突变有关。这些突变似乎是干扰了Ca2+和贮钙蛋白的结合,从而在运动时引起游离Ca2+从肌浆网中渗漏,而儿茶酚胺则驱动RyR2的开放。

RyR2突变致CPVT的机制 以下因素控制肌浆网Ca2+负荷与释放的机制,决定心肌收缩和致心律失常状态,它们是:

  • 通过肌纤维膜上L型电压依赖性Ca2+通道流人胞内的Ca2+内流幅度;
  • 通过肌浆网上的Ca2+/ATP酶再摄取到肌浆网中的Ca2+
  • 肌浆网的Ca2+缓冲能力;
  • RyR2的内在门控特性。

所有这些都是交感活性增加引起的磷酸化介导调节的作用靶标。有研究提示,RyR2的内在调节对Ca2+释放量影响很小,而通过肌浆网上的Ca2+/ATP酶内流到肌浆网中的Ca2+本身似乎是决定因素。

CPVT的确切致病机制还不完全清楚,但异常的RyR2通道渗漏被认为起很大作用。可能机制包括RyR2通道基础活动的增强、通道磷酸化状态的改变、RyR2通道和其他分子如FKBP12.6、CASQ2或Mg2+相互作用的缺陷。正常悄况下,心脏肌浆网上的RyR2受其他多种蛋白的调节,包括FK506结合蛋白(FKBPs)、FKBP12、FKBP12.6。这些亲免蛋白似乎可将通道稳定在关闭状态,并且在与RyR2亚单位之间的相互作用中发挥作用。突变的RyR2通道可使FKBP12.6从RyR2-PKA复合物上解离下来,从而造成舒张期通道钙渗漏,触发延迟后去极化(DAD)和心律失常。

细胞离子流学说认为细胞内钙离子负荷过重,诱发的心律失常机制可能与延迟后除极(DAD)和触发活动有关,是一种肾上腺素介导的心律失常。

临床表现

CPVT患者静态心电图正常,且普遍存在窦性心动过缓。运动后可诱发窦性心动过速、房性心律失常、室性期前收缩等。继续运动可诱发、单形性或双向性室速,继之为多形性室速,典型表现为双向性宽大QRS波群。运动负荷试验或静点异丙肾上腺素使心率>120 bpm时可被诱发,如下图。

多形性室速的实时动态心电图

出现室速时轻者晕厥,继之心脏性猝死。

治疗及预后

1995年Leenhardt等进行一系列研究显示33%的CPVT患者有SCD家族史,首次发生晕厥年龄为(8±4)岁,晕厥发生年龄与病情严重程度呈明确关系,发病越早预后不良。

不主张将程序性电刺激用于CPVT患者的危险分层,目前主要以临床表现和无猝死家族史,有猝死家族史危险性较高。

由于先证者的临床表现不能预测家族史其他成员的症状,但有症状的其他家族中成员,其处理原则与先证者相同。

晕厥病史、心脏骤停病史、动态心电图和运动负荷试验计划性持续性室速是心律失常事件的预测指标。

要严格区分Brugada综合征、短联律间期的尖端扭转室速和CPVT相区别。区分这三种疾病之所以重要,不仅在于它们都和儿童青少年的猝死有关,而且还因为从治疗上后两种只有植入心脏复律除颤器(ICD)有效,而CPVT患者多数可用β受体阻滞剂治疗,

治疗策略为目前有猝死危险、无症状基因携带者,主张单独应用β受体阻滞剂治疗,而不主张联合应用I类抗心律失常药物或胺碘酮这是无益,甚至是有害的,应牢牢切记之。对那些发病年龄小、有猝死家族史的患者应考虑植入ICD进行预防心脏性猝死。

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