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E2A基因重排与白血病

t(1;19)(q23;p13)发生在5%~6%的儿童ALL和更小比例的成人前B-ALL中。t(1;19)易位使位于19p13的E2A和1q23上的PBX1相融合。完整的E2A作为转录因子包括转录激活结构域和bHLH结构域,E2A有促进转录激活的作用。PBX1与果蝇的exd蛋白同源,与同源异型盒蛋白形成异源二聚体在体节发育中起作用。在融合蛋白中E2A保留了转录激活结构域,失去了bHLH的DNA结合结构域,代之以PBX1的同源异型盒DNA结合结构域,成为一个嵌合型转录因子。E2A-PBX1能够转化NIH-3T3细胞,而且能使转基因小鼠发生白血病。PBX1的同源异型盒结构域对E2A-PBX1的转化能力是必需的。推测其致细胞转化的可能机制是E2A-PBX1与其他的HOX蛋白相作用,激活了转化淋巴细胞所需的关键基因。

t(17;19)是一种少见的同样涉及E2A的染色体易位,与早期前B-ALL有关,具有易发生弥散性血管内凝血(DIC)的临床特点。t(17;19)使E2A与肝白血病因子(HLF)形成融合蛋白,HLF是PAR亚家族的bZIP转录因子,其功能尚不清楚,研究显示HLF与蠕虫发育阶段调控神经细胞死亡的CES-2蛋白相似。与E2A-PBX相似,E2A-HLF也是由E2A的转录激活结构域和HLF的DNA结合及蛋白相互作用结构域组成。E2A-HLF能转化NIH-3T3细胞,在转基因小鼠也能导致淋巴系统肿瘤。E2A-HLF融合蛋白是HLF功能的显性负性抑制物,E2A-HLF可能通过激活正常情况下被CES-2样蛋白抑制的基因,抑制细胞凋亡,产生白血病表型。

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