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复发难治性急性髓系白血病的治疗

按目前治疗水平,成人急性髓系白血病(AML)完全缓解(CR)率可达50%~80%(少数报道可达85%以上),长生存率20%~40%。也就是说仍有20%以上的AML患者很难达到CR;另外,大多数CR患者仍要复发,这就是所说的复发难治急性白血病。

难治性急性白血病(refractory leukemia)是一个笼统的概念,目前最常提到的是难治性AML。其标准可概括为:①绝对耐药(absolute resistance):诱导缓解治疗第1疗程的第28天骨髓中幼稚细胞比例仍超过诊断时的50%;②低增生性耐药(hypoplasticblastic resistance):化疗后骨髓抑制,但恢复后骨髓中幼稚细胞比例超过诊断时的50%;③诱导缓解治疗两疗程不缓解;④髓外白血病持续存在;⑤CR1期<6个月;⑥CR1期6~12个月后复发,原诱导方案治疗无效;⑦≥2次复发,再诱导治疗无效;⑧造血干细胞移植后复发,再诱导治疗无效。

复发难治性AML的治疗是一个棘手的问题,目前尚无统一的高效治疗方案。NCCN指南(2009)的建议:复发患者的治疗策略应根据年龄决定。60岁以下、早期复发的患者应考虑Ⅰ、Ⅱ期临床试验。如果复发时患者肿瘤负荷较低、有同胞或无关供体,可以首先考虑异基因干细胞移植。若年龄60岁以下、缓解≥6个月复发,可以用原诱导治疗方案再诱导或试用新药;二次缓解后考虑异基因干细胞移植;自体干细胞移植仅适用于非APL、无其他移植可能的二次缓解病例(不适用于染色体核型预后不良的患者)。≥60岁、完全缓解≥6个月复发的患者若希望继续治疗可以考虑:①临床试验(强烈推荐);②GO单克隆抗体;③重复初始的诱导缓解治疗。不希望继续治疗的患者以支持治疗为主。

有效的非交叉耐药化疗方案的应用

主要包括两类治疗方案:

以阿糖胞苷为基础的联合化疗方案

绝大多数挽救治疗方案属于这一类,即不同剂量的阿糖胞苷与其他药物联合。这类方案可取得25%~70% 的CR率(多数报道在40%~50%左右),无病生存期很少超过6个月。下表举例说明了复发难治性AML的疗效结果。

复发难治性AML的疗效

复发难治性AML的疗效

注:HD,大剂量;ID,中剂量;W,周;M,月

常与阿糖胞苷联合应用的药物主要有蒽环类(如4-去甲氧柔红霉素,IDA)、蒽醌类药物(米托蒽醌,MTZ)、丫啶类(AMSA)等。

MTZ抗白血病作用与其他蒽环类药物无交叉耐药性;与阿糖胞苷无相同的副作用,理论上二者有协同的抗白血病作用。目前MTZ + HD-Ara-C (HAM)±鬼臼类药物方案已成为治疗难治性白血病较理想的方案。

IDA是柔红霉素(DNR)的衍生物,亲脂性强,其细胞毒作用强于DNR或多柔比星(ADM),与其他蒽环类无交叉耐药。IDA[常用量为8~12mg/(m2•d)×3d]+Ara-C(标准量或大剂量)已成为复发难治性急性白血病的有效治疗方案,CR率达24%~70%,但缓解期仍较短(一般为6个月内)。

安吖啶(AMSA)是一种吖啶类抗肿瘤药,与蒽环类无交叉耐药性,AMSA+Ara-C(AA)方案治疗复发难治性白血病也取得了可喜结果。Larson等采用AMSA(100mg/(m2•d),d7、8、9)+HD-Ara-C治疗复发难治性AML,CR率达50%以上。

顺铂(或卡铂)是铂类制剂,与VP-16、Ara-C有协同作用,Amadori等报道以卡铂为基础的方案治疗复发难治AML 200余例,CR率达22%~64%,但毒性较大,限制了其应用。

与阿糖胞苷联合应用的药物中尤其值得提到的是氟达拉滨(fludarabine)。氟达拉滨是一种腺苷类药物,经磷酸化成为有活性的三磷酸形式F-Ara-ATP。其抗白血病活性在于它成为DNA合成中的底物并能抑制DNA多聚酶和核糖还原酶,对静止期细胞作用尤其强。在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中单药用于复发难治AML,由于剂量-毒性限制,疗效并不理想。与Ara-C联合用药有协同作用,使小剂量、安全用药成为可能。Gandhi等在体内外的研究均证明Ara-C前加用氟达拉滨可提高细胞内Ara-CTP的浓度,增强Ara-C的细胞毒作用和临床疗效。Estey等证明该联合在复发难治和初治AML中均有良好疗效。FLAG方案是在氟达拉滨+Ara-C的基础上加用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)组成的,是目前治疗复发难治AML的高效、耐受性较好的方案。基本用法为:氟达拉滨25~30mg/(m2•d)(d1~5),Ara-C 2g/ (m2•d)(d1~5),G-CSF 5μg/(kg•d)(d-1或d0天至中性粒细胞恢复)。该方案CR率达50%~75%,CR期可达9. 9个月,生存期长达13个月。FLAGIDA方案是FLAG方案的衍变方案,Keating等对比了FA、FLAG、FLAG-IDA三种方案的疗效,CR率分别为40%、55%、52%,加用IDA后并未明显提高疗效、也没有增加毒副作用。Pastore等采用FLAGIDA治疗复发难治AML,CR率也达52. 1%。波兰学者Holowiecki等最近报道了DAF方案治疗复发难治AML的结果,DNR 60mg/(m2•d)(d1~3),氟达拉滨25mg/(m2•d)(d1~5),Ara-C 200mg/(m2 •d)(d1~7)。巩固治疗分为两组:①有移植可能的患者接受两疗程的HAM(中剂量Ara-C+米托蒽醌)、大剂量Ara-C巩固治疗后尽快行造血干细胞移植(异基因或自体);②无移植可能的患者接受两年的维持治疗——DNR+Ara-C和6-TG+Ara-C交替。共治疗34例患者,CR率47%,2年无白血病生存率19%。下表比较了氟达拉滨、克拉屈滨为基础的方案的疗效。

不同方案治疗复发难治AML的疗效比较

不同方案治疗复发难治AML的疗效比较

FLAG:氟达拉滨,HD-Ara-C,G-CSF;FLANG:氟达拉滨,HD-Ara-C,G-CSF,米托蒽醌;FLAI:氟达拉滨,HD-Ara-C,IDA;CLAG:克拉屈滨,HD-Ara-C,G-CSF;CLAG-M:克拉屈滨,HD-Ara-C,G-CSF,米托蒽醌;DAF:DNR,Ara-C,氟达拉滨。CR,完全缓解;ED,早期死亡;LFS,无白血病生存;OS,总生存

克罗拉滨(clofarabine,CaFDA)是第二代核酸类似物。MDACC对32例复发难治急性白血病患者予CaFDA联合Ara-C治疗,其中25例AML、2例ALL、4例高危MDS、1例CML-BP。试验分为两个阶段,CaFDA都是1小时内滴完,一个疗程5天(d2~6),4小时后静滴Ara-C,2小时内滴完,剂量为1g/m2,连续应用5天(d1~5),根据病人的反应情况,每3~6周重复一个疗程。第一阶段是为了确定CaFDA在与Ara-C联合应用时的最大耐受剂量(MTD)和剂量限制性毒性(DLT),CaFDA的起始剂量为15mg/ (m2•d),逐渐加量为22. 5mg/(m2•d)、30mg/ (m2•d)、40mg/(m2•d),没有发现DLT。第二阶段CaFDA的剂量为40mg/(m2•d)。第1天用Ara-C是为了比较Ara-C在单独应用、与CaFDA合用时Ara-CTP在白血病细胞内的药代动力学变化。7例(22%)获得CR,5例(16%)取得CRp,总体反应率为38%。29例AML/MDS患者中7例(24%)获得CR,5例取得CRp,总体反应率为41%,CR率明显高于传统化疗,但是低于CaFDA单独用药的临床试验,这可能与第一阶段CaFDA剂量偏低及病例选择有关。CaFDA联合Ara-C化疗耐受较好,尤其适合老年AML患者。

大多数复发难治AML治疗方案中均涉及阿糖胞苷的用药剂量。阿糖胞苷为周期特异性的抗代谢药,在细胞内由磷酸激酶活化,形成三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)掺入DNA链而发挥作用。药代动力学研究证明中剂量阿糖胞苷(0. 5~1. 0g/m2)短时输注(3小时),其激活酶——脱氧胞苷激酶(deoxycytidine)即可达饱和浓度。最近研究证明除上述作用机制外,阿糖胞苷的细胞毒作用尚有其他机制:①干扰膜脂质代谢或改变细胞内信号传递;②干扰细胞凋亡。这些作用可能是剂量依赖性的,可以通过增加剂量来达到目的。Kern等比较了大剂量和中剂量阿糖胞苷在复发难治AML中的疗效。采用序贯性的S-HAM方案:①Ara-C 3. 0g/m2,q12h,d1、2、8、9;MTZ 10mg/(m2•d),d3、4、10、11;②Ara-C 1. 0g/ m2,q12h,d1、2、8、9;MTZ 10mg/(m2•d),d3、4、10、11。共治疗186例复发难治患者(难治病例85例)。HD-Ara-C和ID-Ara-C比较,前者可以降低NR病例的比例(12%:31%),但早期死亡率增加(32%:17%);两组CR率接近(52%:45%),无病生存(DFS,5. 3个月:3. 3个月)和总生存期(4. 2个月:5. 3个月)无差异。但对难治病例,HD-Ara-C治疗组的CR率明显高于ID-Ara-C治疗组(46%:26%)。说明HD-Ara-C较ID-Ara-C有更强的抗白血病作用。HD-Ara-C为基础的方案已成为复发难治AML的关键性挽救治疗方案;但应注意HD-Ara-C治疗时应加强支持治疗,以减少治疗相关死亡率。老年AML是一个特殊的群体,对化疗耐受性相对较差,在用HD-Ara-C治疗时应注意相应减少剂量,一般以0. 5~1. 0g/m2为宜。

为减少难治病例的发生、改善难治病例尤其是绝对耐药病例的疗效,Liso等认为在一线治疗方案疗效不好时应立即选用二线方案,而不应反复治疗无效后再用。作者研究了218例一线治疗(DA3+7)方案1疗程无效的病例,挽救治疗方案包括:①DNR +SD-Ara-C(标准剂量阿糖胞苷)±VP-16;②AMSA+ ID-Ara-C或HD-Ara-C;③IDA+VP-16+SD-Ara-C或ID-Ara-C;④MTZ+SD-Ara-C±VP-16,MTZ+ID-Ara-C (±VP-16)或HD-Ara-C;⑤其他治疗组合或直接行干细胞移植。可判断疗效的185例,CR者73例(39. 5%);总的中位生存期8. 1个月,其中CR者为16. 2个月,NR者为6. 1个月。在所有二线方案中MTZ+SD-Ara-C±VP-16,MTZ+ID-Ara-C(±VP-16)或HD-Ara-C效果最好,CR率达47. 4%(共78例)。认为在一线治疗无效的患者早期应用二线方案或在一线诱导治疗中采用较强的方案,如三药联合及应用新药可减少原发难治病例的发生。中国医学科学院血液学研究所采用以HA(H,HHT,高三尖杉酯碱)为基础的三药方案(HA+柔红霉素、HA+安吖啶、HA+米托蒽醌等)治疗初治AML,CR率达80%以上,高于同期两药联合方案(HA、DA)也证明了这一观点。

拓扑替康(topotecan,Tpo)为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,可特异性与DNA单链断端上的拓扑异构酶Ⅰ结合,阻止拓扑异构酶Ⅰ对单链断端的修复,致DNA双链结构破坏,导致细胞死亡,因而具有抗肿瘤活性。近几年在急性白血病(包括复发难治AML)的应用逐渐增多。Lee等采用IDA+Ara-C+Tpo(IDA 10mg/m2,d1~3;Ara-C 1g/m2,q12h,d1~5;Tpo 1. 25mg/m2,d1~5)治疗40例复发难治AML,CR率达59%,中位缓解期和生存期分别为6个月和12个月。Cortes等采用抗CD33单抗+Tpo+Ara-C治疗17例复发难治AML仅2例达CR(CR率12%),中位生存期为8. 2周。

非阿糖胞苷为基础的治疗方案

为寻求难治性白血病的其他治疗途径,有些研究单位探索了不含阿糖胞苷的治疗方案的效果,这些报告多为20世纪80年代或90年代初的结果。主要有MTZ+ VP-16及2-CDA、HHT(高三尖杉酯碱)、卡铂等的单一用药,CR率一般为20%~50%,中位缓解期4~9个月。最近Kolb等报道采用Tpo、长春瑞滨、噻替派及地塞米松联合的方案(TVTD)治疗9例复发难治AML,5例达完全缓解。由于这些方案的研究对象差异较大,无法进行系统的比较研究。但进一步改进这些方案仍不失为难治性白血病挽救治疗的一条出路。

造血生长因子和化疗药物的序贯应用

体外研究证明造血生长因子(如GM-CSF、GCSF)可以诱导AML细胞的增殖,增加S期细胞的比例,从而增强细胞对周期特异性药物的敏感性。造血生长因子和化疗药物序贯应用的最初目的亦在于刺激白血病克隆,促使耐药的静止期细胞进入细胞周期,使之对化疗更敏感、增强化疗药物的抗白血病作用,这一点在难治性白血病的意义更为重要。

目前常与生长因子联用的复发难治性白血病的治疗方案包括HD-Ara-C、HD-Ara-C+AMSA、HD-Ara-C+DNR等,CR率可达50%~80%,但缓解期依然很短。标准剂量化疗加用GM-CSF并不提高疗效。最近Thomas等系统研究了化疗±生长因子治疗复发难治AML(难治病例120例,复发病例72例)的疗效。化疗方案采用EMA91方案,整个方案分为两阶段:MTZ 12mg/(m2•d),d1~3;Ara-C 500mg/(m2•d),d1~3、d8~10;VP-16 200mg/(m2•d),d8~10;d4~8予GM-CSF 5μg/(kg•d)。1疗程CR率GMCSF组为65%,对照组为59%;难治病例CR率治疗组为51%,对照组为46%。GM-CSF组的DFS和总生存(OS)分别为251天和303天,对照组为240天和254天;随访18个月的疾病无进展率GM-CSF组为33%,对照组为19%(P = 0. 008)。治疗相关毒性、相关死亡率及粒细胞缺乏时间两组无显著差异。研究中发现加用GM-CSF后S期细胞比例增加,但与预后无关,说明生长因子的应用不仅改变了细胞周期,更重要的是促进细胞的药物摄入和代谢。由于加用GM-CSF后并未增加化疗的血液学毒性,认为二者联合应用只增加白血病细胞对化疗药物的敏感性,而不增加正常髓系祖细胞对抗肿瘤药物(包括周期特异和周期非特异性药物)的敏感性。

FLAG方案的成功应用是造血生长因子有效治疗难治性AML的又一例证。FLAG方案中加入GCSF后一方面可以增加S期细胞比例、降低细胞对Ara-C诱导损伤的修复能力,增强Ara-C的磷酸化、提高Ara-CTP的生成量,增加细胞毒作用;另一方面可以缩短粒细胞缺乏时间,减少毒副作用。

与造血生长因子联合应用的另一方案是CAG方案,即小剂量Ara-C(如10mg/m2,q12h,d1~14)、阿柔比星(10mg/d,d1~8)、G-CSF[200μg/(m2•d),d0至中性粒细胞恢复];也可用高三尖杉酯碱[HHT,如1. 5mg/(m2•d),d1~14]代替阿柔比星即组成CHG方案。

生长因子的原始功能是调节造血细胞的生存期,其中抑制凋亡是重要的一方面。因此,它是否会导致白血病的发生或导致细胞的恶性转化仍是一个值得关注的问题,这就需要强调生长因子的用药时机。目前在白血病中生长因子的用药主要有三个时机:①化疗前1~2天开始用;②化疗期间;③化疗后骨髓抑制期。化疗前用药由于大量的白血病细胞增殖,掩盖了GM-CSF增加药物敏感性的作用,反而导致CR率下降。化疗抑制期用药有两个目的,一是为了促进粒细胞的恢复;二是可能诱导残留白血病细胞分化或促使免疫系统杀伤白血病细胞,但更多的人认为生长因子(尤其是GM-CSF)有刺激残留白血病生长的嫌疑(尤其是在治疗初期)。因此,较为合适的用药时机应是化疗期间(如Thomas等的方案),尤其是对难治性白血病而言。

耐药逆转剂的应用

研究多药耐药(MDR)的目的在于寻找克服MDR的有效方法,提高化疗效果。由于MDR为一独立的耐药机制,人们试图通过抑制P-gp的表达或其功能(如应用寡核苷酸、蛋白激酶C抑制剂——星形孢菌素以下调MDR1基因表达)来逆转耐药。目前研究较多的是通过逆转剂抑制P-gp与细胞毒药物的相互作用,调节P-gp表达从而达到克服耐药的目的。这类药物有:①膜转运调节剂(MIMs):是能够直接或间接作用于膜转运通道并影响其功能的化学物质的总称。包括钙离子通道拮抗剂(CEBs,如维拉帕米等)和钙调节蛋白抑制剂(CaM,包括血管舒张剂普尼拉明、抗抑郁药三氟拉嗪等);②免疫抑制剂:环孢素(CsA)及其类似物PSC833;③亲溶酶体剂:氯喹;④长春碱类;⑤激素及其相关药物:如黄体酮和他莫希芬(应用较多)。

体外研究证明逆转剂可提高P-gp阳性AML细胞内的DNR浓度,而对药物敏感的细胞或P-gp阴性细胞无此作用;不同的逆转剂作用机制有所不同,联合应用具有协同作用(如维拉帕米和CsA)。

CsA和CsD(环孢霉素D)类似物PSC833是目前临床较为理想的AML耐药逆转药物,这类药物的特点是:①可以足量应用以达到有效的血清浓度;②可以与细胞毒药物联合应用,而不产生无法耐受的毒性;③可抑制某些组织细胞如P-gp+的CD34+造血细胞的P-gp表达;④通过调节毛细胆管、肾小管的P-gp表达,阻断胆管和肾脏的药物清除,改变细胞毒药物的药代动力学;⑤联合化疗加耐药逆转剂临床试验也确实发现有效浓度的CsA可使VP-16、DNR、多柔比星等的有效血浆浓度维持时间延长2倍。因此,化疗和耐药逆转剂联合用药时化疗药物应减量25%~50%。肺相关蛋白(LRP)阳性病例逆转效果较差,认为LRP不受P-gp拮抗剂的影响,是一个预后较差的生物学特征。

CsA用法一般为:2. 5mg/kg,q12h,连用3天;2mg/kg,q12h,用2天,化疗前一天开始使用共用5天。中国医学科学院血液学研究所的结果:CsA逆转治疗P170、MDR1及CsA增敏试验均阳性的9例AML患者,CR 4例(44. 4%);治疗后P170转阴4例,MDR1转阴2例。

CsA由于有肾毒性和免疫抑制作用,正逐渐被PSC833所替代。PSC833用法为:10mg/(kg•d),分两次用药(用量应达到足以抑制P-gp功能的血浆浓度)。List等(1996)报道PSC833逆转AML耐药的结果:43例高危AML(其中复发难治病例27例),逆转后有效率52%,其中P-gp-/LRP-组66%,P-gp+/ LRP-组66%,P-gp-/LRP+组43%,P-gp+/LRP+组30%;认为PSC833可逆转P-gp+的MDR,而对LRP+ 的MDR无影响。加用PSC833并未增加毒性。但汇总MRC、HOVON、CALGB、ECOG等多家的资料,CsA和PSC833并未能够提高AML的疗效。

近几年又有一些新型的耐药逆转剂进入临床试验,如四氢异喹林乙基苯胺类药物WK-X-34、XR9577,较环孢素有更强的抑制P-gp和乳腺癌相关蛋白(BCRP)的作用,特异性和耐受性均较好。

其他克服耐药的途径

体外研究证明MDR1高表达、对DA方案耐药的AML细胞于体外培养时在增加DNR浓度和延长DNR作用时间两种条件下对DNR依然敏感。脂质体包裹的DNR(L-DNR)不仅在体内可达到有效的DNR浓度,而且可以明显延长有效浓度的作用时间,从而杀死MDR1过度表达的白血病细胞。L-DNR所产生的血液学和非血液学毒性均较游离的DNR小。

L-DNR已进入Ⅲ期临床试验,剂量为75~150mg/ (m2•d)[一般为125mg/(m2•d)]×3d,可与Ara-C联用,初步疗效至少可以与DNR相比。

L-DNR联合方案治疗AML

L-DNR联合方案治疗AML

造血干细胞移植

对难治性白血病前面所说的绝大多数标准或大剂量化疗方法是无法延长DFS的,难治性AML唯一有长生存机会的挽救治疗方法是骨髓根除性预处理后的干细胞移植(主要是异基因干细胞移植,Allo-SCT)。Allo-SCT的抗白血病作用来源于大剂量预处理方案和免疫介导的移植物抗白血病作用(GVL)。难治性AML Allo-BMT的5年生存率可达18%±5%,复发AML可达27%±6%。IBMTR和Forman等报道原发难治AML病例采用Allo-BMT后3年无病生存率12%~33%。但也应注意到Allo-SCT治疗复发难治性AML由于脏器毒性和移植物抗宿主病(GVHD)引起的治疗相关死亡率增加。

自体干细胞移植(ABMT)是难治性白血病的另一出路,有报道成人复发难治AML患者ABMT后长期存活率达21%~52%;儿童AML ABMT的资料较少,复发难治病例LFS率可达36%~41. 5%,为无组织相容性同胞/无关供体的患者提供了一线希望。ABMT最大的问题是复发,大多数复发发生于移植后第1年内,复发后的治疗选择很重要,EBMT曾分析2752例ABMT复发后患者的治疗:94例行Allo-SCT,74例行二次ABMT,2584例接受化疗。结果表明2年生存率Allo-SCT为32%、ABMT为42%、化疗为11%,认为尽管Allo-SCT疗效较好,但对于首次移植采用TBI的患者二次行ABMT是最佳选择。微量残留白血病导致复发是其主要原因,许多研究报告考虑骨髓根除性预处理的同时,体外给予细胞毒药物或单克隆抗体净化、移植同时应用细胞因子可明显改善疗效。自体移植的常见并发症是持续的骨髓抑制和高感染率,造血生长因子的应用很大程度上缓解了这一问题。白血病患者外周血受白血病细胞污染的机会和程度均较骨髓轻,外周血干细胞移植的并发症又较骨髓移植少。因此,自体外周血干细胞移植应用越来越广泛,但用以治疗难治性急性白血病的经验还很少。

随干细胞移植的发展,新的移植技术不断应用:单倍体Allo-SCT,非骨髓清除性预处理后的Allo-SCT正逐渐开展,必将为难治性急性白血病提供更多更好的治疗选择。

免疫调节治疗

由于化疗和干细胞移植的有限疗效和较多的毒副作用,促使人们寻找其他新的治疗途径,前提之一是对白血病靶克隆有更高的特异性。

白血病患者多有免疫缺陷、多有特异性抗原表达,为抗体治疗或细胞治疗提供了依据。免疫调节剂的单独应用或与挽救化疗序贯应用可进一步提高难治性白血病的疗效,可以减少病人痛苦、改善生活质量。目前常用的免疫治疗包括:白细胞介素2(IL-2)、单克隆抗体、供体淋巴细胞输注等。

IL-2

由活化的T细胞分泌,在免疫应答和淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)的产生过程中起关键作用,可以促进NK细胞的增殖和增强其细胞毒作用。白血病细胞常表达IL-2受体,但IL-2对白血病细胞的作用是抑制增殖而不是诱导增殖。IL-2常用于CR患者或难治性白血病患者(尤其是髓细胞白血病患者),但骨髓幼稚细胞比例较高的患者用IL-2治疗效果较差。Foa等用IL-2治疗12例难治性AML,7例骨髓幼稚细胞比例占20%~70%的患者无1例有效,5例幼稚细胞占8%~15%的患者3例达CR。Meloni等用IL-2治疗14例骨髓幼稚细胞比例为7%~24%的AML,8例达CR(其中5例中位CR时间达32个月)。这些结果为骨髓幼稚细胞比例<30%的难治病例提供了新的出路。IL-2的用法一般为:8万~18万IU/(m2•d)静脉连续输注或皮下注射,每周用5天,一般连续用4个疗程。

单克隆抗体

单克隆抗体可直接与造血细胞抗原反应,达到治疗急性白血病的目的,不仅可避免全身毒性,而且与其他治疗无交叉耐药。AML是抗体治疗较理想的靶体(抗体易到达靶细胞,AML细胞对放疗和药物相对敏感),目前研究较多的是针对CD33和CD45抗原的抗体。

一、CD33抗原

90%以上的AML患者的白血病细胞表达CD33抗原,CD33抗原与抗CD33抗体结合后发生中和作用。抗CD33抗体可携带放射性核素或新药到白血病细胞,目前临床上较常应用的CD33抗体有未标记的抗CD33抗体——人源性抗CD33抗体(HuM195)、放射标记的抗CD33抗体——HuM195抗体标记放射性核素,常用的放射性核素有131I、钇-90(90Y)、铋-213(213Bi);GO单抗(又称Mylotarg)。

GO单抗是目前AML治疗中应用最多的单抗,单一用药治疗首次复发的AML完全缓解率达25%,与化疗药物联合应用治疗复发难治AML可望进一步提高疗效。GO在复发难治AML的临床试验包括与白细胞介素11、IDA+Ara-C、氟达拉滨+Ara-C、拓扑替康+Ara-C等方案的联合应用。Alvarado等应用GO单抗与IDA、Ara-C联合,治疗14例复发难治AML,CR(6例)率为42%,CR患者的中位无复发生存为27周。Tsimberidou等采用GO单抗与氟达拉滨、Ara-C、CsA联合治疗32例复发难治AML,CR率34%,中位生存期5. 3个月。Chevallier等采用GO单抗与米托蒽醌+中剂量Ara-C联合治疗17例难治、复发AML,76%的患者有治疗反应,中位总生存达11个月。美国FDA已推荐GO用于老年复发AML、不考虑标准化疗患者的治疗,GO单药治疗原始细胞表达CD33的老年复发AML有效率(骨髓和外周血原始细胞清除、脱离输血)可达26%。用药剂量和在APL中的应用相似。

二、CD45抗原

是造血细胞广泛表达的一种抗原,AML表达率达90%以上,ALL表达率更高。131I-抗CD45抗体对骨髓、脾脏、淋巴结作用明显强于正常器官。Ⅰ期临床试验证明131I-BC8(一种抗CD45抗体)0. 5mg/kg具有较好的生物学分布,与大剂量环磷酰胺、TBI+Allo-BMT联合应用可明显改善复发难治AML、ALL和MDS的治疗效果。

鉴于有效病例治疗前骨髓白血病细胞多<30%,因此认为单克隆抗体可能对白血病细胞低负荷患者较有效,尤其适用于AML巩固治疗后清除体内微量残留白血病(MRD)。

诱导分化治疗

常用的有诱导分化剂(如维A酸)和小剂量化疗(小剂量阿糖胞苷±小剂量阿柔比星、小剂量HHT等),属于姑息治疗范畴,完全缓解和长生存的机会较少。一旦取得疗效即应考虑干细胞移植或采用强烈化疗。

新药的探讨

如酪氨酸激酶抑制剂格列卫(针对CD117)、替莫唑胺(temozolomide)、细胞保护剂——阿米福汀(amisfostine)、曲沙他滨(troxacitabine)等在复发难治性AML中的疗效正在探索中。

复发难治性AML患者的预后不尽一致,最近有学者(Breems等)提出复发AML的预后积分公式:0. 016×(年龄,岁)-0. 068×(无复发生存,月)-0. 50×[t(8;21),否为0,是为1]-1. 24×[t(16;16)或inv (16),否为0,是为1]+0. 43×(曾行SCT,否为0,是为1)。积分为1~6分为预后良好组,积分为7~9分为预后中等组,积分为10~14分为预后不良组。预后良好组1年总生存率70%、5年为46%,中等组分别为49%、18%,不良组分别为16%、4%。主张根据不同的预后确定不同的治疗策略:挽救治疗或试验性治疗。

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