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急性髓系白血病的诱导治疗

诱导治疗是控制病情的第一步,受许多因素的影响,如年龄、影响身体状况的合并症、前期骨髓增生异常病史等。到目前为止,蒽环类药物(主要是柔红霉素,DNR)+阿糖胞苷(Ara-C),即DA3+7方案仍是国际最通用的AML诱导缓解治疗方案。一般用法为DNR 45~60mg/(m2•d)×3天,Ara-C 100~200mg/(m2•d)×7天,CR率60%~85%。在应用DA3+7方案的临床实践中也澄清了以下各点:

  1. DA方案中加用硫鸟嘌呤(6-硫代鸟嘌呤,6-TG)(DAT方案)或长春新碱(VCR)、泼尼松(Pred)等并不增加疗效;
  2. 在DA3+7疗程中,DNR在前3天或后3天使用疗效相同;
  3. 由于Ara-C的半衰期短,连续静脉滴注的疗效比每12小时1次间歇静脉推注好;
  4. 老年(≥60岁)患者由于脏器功能较差、合并症多,适当减少DNR用量至30~45mg/(m2•d)为宜;
  5. 在标准剂量范围内[100~500mg/(m2•d)]增加Ara-C剂量并不明显提高CR率。

继DA标准诱导方案之后,陆续提出了一些新治疗方案:

一、较早期曾使用多柔比星[Adr,30~40mg/(m2 •d)×3d]取代DA方案中的DNR,临床实践证明DNR的口腔黏膜、胃肠道毒性、心脏毒性比Adr轻,实际疗效还是DNR比Adr稍好。

二、蒽醌类衍生物米托蒽醌[MTZ,12mg/(m2•d)×3d]联合Ara-C,再加或不加依托泊苷(etoposide,VP-16)(MA±VP-16方案)曾经较广泛用于AML诱导化疗,被认为缓解率高,心脏毒性比DNR和Adr轻,但现今认为MA方案的疗效和DA方案相似,该方案目前更适用于老年AML。

三、去甲氧柔红霉素(IDA)是一种合成的蒽环类药物,理论上讲细胞摄取IDA更快、诱导DNA单链断裂的作用更强、血浆半衰期更长、体外杀伤表达多药耐药表型的白血病细胞的作用更强、脂溶性高可透过血脑屏障,而且心脏毒性低。Wiernik等多中心研究结果证明,对≤50岁患者IDA[12mg/(m2•d)×3d]联合Ara-C(IA方案)比DA方案总CR率和1疗程CR率都更高,对白细胞增高(>50×109/L)的患者疗效较好,因耐药导致治疗失败的病例较少,但骨髓抑制期延长,暂时性肝损害较多见。2007年美国血液学年会上Pautas等又报道了法国ALFA9801方案IDA联合Ara-C(标准剂量)与DNR联合Ara-C(标准剂量)治疗AML的疗效对比。试验分为三组:①DA3+ 7[DNR 80mg/(m2•d)]109例(Arm 1);②IA3+7[IDA 12mg/(m2•d)]129例(Arm 2);③IA4+7[IDA 12mg/(m2•d)]122例(Arm 3)。结果表明IDA较DNR的缓解率更高(尤其是1疗程缓解率57%~62%:45%),生存率更高(3年无病生存率分别为19%、30%、26%)。也有些作者比较了DA、MA、IA方案治疗初治AML的结果,在老年患者未发现其优越性。因此,三个方案哪个最好尚无定论,但近年有作者推荐以IA方案作为AML诱导治疗的首选方案。2009年版NCCN指南中也提出IA方案可作为AML诱导治疗的首选方案。

四、大、中剂量(HD、ID)Ara-C(0. 5~3g/m2,q12h ×6~12次)联合蒽环类诱导治疗初治AML的问题。诱导治疗中采用大剂量Ara-C最早由ALSG(Australian Leukemia Study Group)于1998年报道,方案为ALSG-DAE方案[DNR 50mg/(m2•d),d1~3;Ara-C 3g/m2,q12h,d1、3、5、7;VP-16 75mg/(m2•d),7d]。两种方案(DAE,大剂量与标准剂量Ara-C比较)的CR率无差别,但前者的中位缓解期优于后者(45个月:12个月)。2006年Kern和Estey比较分析了ALSG、SWOG、AMLCG三家采用大剂量或标准剂量Ara-C诱导治疗AML的结果。结果表明HD-Ara-C可以改善60岁以下原发AML的无病生存(DFS)和总生存(OS),但完全缓解率无差异。近几年的NCCN诊疗指南中均保留了HD-Ara-C+蒽环类作为60岁以下AML患者一线诱导治疗方案的建议。国内一些单位(如中国医学科学院血液学研究所)也开展了这方面的研究。

五、体外研究证明VP-16与Ara-C有协同作用,不少作者采用DA+VP-16[75mg/(m2•d)×7d]诱导治疗AML。多数结果表明DA+VP-16并不比传统的DA方案提高CR率,且黏膜炎发生率高;然而与DA方案比较,可能延长缓解、改善生存。MRC AML10临床试验对比了DA+VP-16和传统的DAT (DA+6-TG)方案的疗效,55岁以下患者的CR率无差异。

六、安吖啶(AMSA)为合成的氨基吖啶衍生物,联合Ara-C或再加6-TG也用于诱导初治、难治和复发AML。AMSA的用法、用量为70~90mg/(m2•d)×5d,或100mg/(m2•d)×3d。Arlin等对初治AML患者采用AMSA+Ara-C(AA方案)治疗结果表明AMSA可替代DNR。

七、氟达拉滨(fludarabine)在Ara-C前4个小时应用可以提高细胞内阿糖胞苷三磷酸(Ara-CTP)的浓度,从而提高Ara-C的疗效。氟达拉滨与Ara-C的联合方案在AML的诱导缓解治疗中也取得了可喜疗效,尤其是在继发性AML(继发于MDS的AML)中的疗效出人意料,但中枢神经系统毒性较大。2008年MD Anderson肿瘤中心(MDACC)报道了以氟达拉滨和中剂量Ara-C为基础的FA、FLAG方案与IDA和中剂量Ara-C为基础的IA、IAG方案在初治核心结合因子(CBF)-AML诱导、巩固治疗中的情况。总的CR率达93%,远期疗效在随访中。但到目前为止,该方案仍主要用于继发性AML和难治、复发AML(具体用法详见复发难治AML的治疗)。

八、三尖杉植物碱如三尖杉酯碱(harringtonine,HT)和高三尖杉酯碱(homoharringtonine,HHT)是我国AML诱导缓解治疗中常用化疗药。江苏省白血病协作组报道以HOAP方案(HT、VCR、Ara-C和Pred)治疗278例AML,CR率60. 1%。中国医学科学院血液学研究所采用HA方案(HHT+Ara-C),并与DA国际通用方案进行随机平行和(或)交叉对比治疗研究。用法为HHT 2. 5~3mg/(m2•d)×7d,Ara-C 100mg/m2,q12h×7d;DNR 40mg/(m2•d)× 3d。治疗144例患者,总CR率73. 6%(HA方案为76. 0%,DA方案为70. 2%,两者相比无显著差别)。两方案均可使75%的CR患者在用药1~2疗程内达到缓解。证明三尖杉植物碱可作为一线药替代蒽环类。此外本组患者中单用HA或DA方案治疗未获缓解,再互换方案(HA治疗不缓解者换用DA,反之亦然)重新诱导的28例中,14例(50%)又获CR。在此基础上中国医学科学院血液学研究所又设计组成HAD三药联合方案(HHT+Ara-C+DNR)治疗成人原发初治AML,总CR率85%,1疗程CR率达80%,疗效比HA方案进一步提高。随机比较HA分别联合DNR(HAD)、MTZ(HAM)、AMSA(HAA)和VP-16(HAE)四组三药方案对原发初治AML诱导治疗的疗效,结果HAD、HAM、HAA均可使85%以上的患者获得CR,唯有HAE方案CR率仅为45%,疗效明显较差,而且骨髓抑制重。

诱导治疗中还应注意的是早期治疗反应的预测、评估:中国医学科学院血液学研究所的经验是应重视AML诱导治疗期间不同时点的骨髓检查。具体做法是,对诱导缓解治疗期间的AML患者,在开始化疗后的第5~7天、结束化疗后10天左右(一般此时已达最大限度骨髓抑制)及下一疗程开始前分别常规进行骨髓检查。其意义在于可根据第1次骨髓情况调整化疗的用药剂量和用药天数,达到骨髓抑制性化疗的目的;根据第2和第3次骨髓判断首次化疗疗效并据此作出随后的治疗决策。生物学耐药的患者第1次骨髓原始细胞比例明显下降,但第2次骨髓原始细胞比例又明显回升,这些患者可采用用原方案双诱导治疗;如第2次骨髓示骨髓未被抑制或尽管达骨髓抑制但原始细胞比例仍然很高,表明该患者对所用方案原发耐药,应提前考虑下一疗程更改治疗方案。德国Kern等报道的资料也显示根据首次诱导治疗中骨髓幼稚细胞清除速度可以预测疗效,把难治性白血病的判断时机提前。NCCN指南(2009)中也提出对采用标准剂量诱导的患者在诱导治疗后的第7~10天行骨髓穿刺检查,若仍存在较多的幼稚细胞、骨髓增生不低下,要考虑标准剂量方案(Ara-C和蒽环类药物)的挽救治疗;有明显残留白血病细胞或预测缓解可能较小的患者,可考虑大剂量Ara-C(联合或不联合蒽环类药物)的挽救治疗。若骨髓增生减低(细胞面积<10%~20%,幼稚细胞<5%~10%),等骨髓恢复后再考虑下一步治疗。初始采用大剂量Ara-C诱导治疗的患者,若化疗后第7~10天仍存在明显的残留白血病细胞,视为诱导治疗失败,再加用大剂量Ara-C也很难取得缓解,应考虑异基因干细胞移植或临床试验。

九、双诱导化疗方案 是将诱导化疗分为两个阶段,第一阶段诱导化疗结束后经短暂间隔,无论血象、骨髓是否恢复而继续实施第二阶段化疗。经典的方案为1999年德国AML协作组报道的TAD9-HAM方案。研究分为强烈双诱导方案与标准剂量双诱导方案。第一阶段诱导方案两个组相同,为DAT方案[Ara-C 100mg/(m2•d),d1~2,q12h,d3~8;DNR 60mg/(m2•d),d3~5;6-TG 100mg/(m2•d),q12h,d3~9]。间隔11天后于第21天接受第2阶段化疗,强烈诱导组采用HAM方案[Ara-C 3g/ m2,q12h,d1~3;米托蒽醌10mg/(m2•d),d3~5]。标准组重复第一阶段方案。强烈组与标准组的CR率分别为71%和65%,无显著差异。5年无复发生存(RFS)率分别为35%和29%。但在高乳酸脱氢酶、伴不良染色体核型(7号染色体缺失、11q23异常、3种以上异常的复合染色体核型)等预后不良的患者中,强烈组与标准组的CR率分别为65%和49%(P=0. 004),5年无事件生存(EFS)率为17%和12%,5年总生存(OS)率25%和18%。

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