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B淋巴细胞终末分化阶段

B细胞分化的最后阶段发生在周围淋巴器官,受树突细胞捕获抗原所启动,也受T细胞或其他细胞及细胞因子的调节。滤泡内的滤泡状树突细胞(FDC)及髓质的巨噬细胞捕获进入机体局部淋巴结的抗原。抗原保留在胞质的表面形成一种复合物抗原保留网状结构(antigen retaining reticulum)。FDC有两种形式,一种具有丝状树突;另一种具有珠状树突。在T细胞依赖区,滤泡外被激活的少量原始B细胞在免疫后的第三天定居于滤泡,启动生发中心(GC)反应。GC的发育依赖T细胞。在树突细胞中的有丝分裂原可以导致数千个原始B淋巴细胞发育。抗原刺激的原始细胞形成了GC暗区,称为中心母细胞;细胞周期持续表达核抗原Ki67,mIg不表达或低表达。暗区的FDC网状结构发育良好,CD23阴性。

FDC和抗原特异性T细胞在促进抗原特异性B细胞分化时起着重要作用。后者迁移至滤泡而形成滤泡中的一小部分非常重要的组成成分。调节细胞间的相互作用有许多分子。除膜Ig和提供特异性的TCR外,CD40及其配体、CD28和B7也至关重要。在T、B细胞相互识别的作用中,CD40首先与其配体发生反应。CD40是构成膜蛋白及GC的B淋巴细胞和FDC上的TNF-α受体家族的膜所必需的成分。CD40与CD40配体蛋白(CD40L)反应。CD40L在静止期T细胞上不表达,而出现于CD40+ 的T细胞激活后的1~2小时。CD40L属于细胞因子中的TJF家族。在发生免疫反应时,如果用抗CD40抗体阻滞CD40与其配体的反应,能够严重地抑制抗体的产生,抑制浆细胞聚集、GC形成和记忆细胞的增殖。X连锁先天性免疫缺陷性高IgM综合征病例证实了CD40与CD40L相互作用的重要性,X连锁的高IgM综合征的发病是由于基因上点突变而引起CD40L缺陷所致。此种情况下IgM浓度正常或升高,IgG和IgA明显降低。患者常反复感染、周期性中性粒细胞缺乏,由于T细胞缺乏,同时缺乏产生针对抗原的抗体,导致卡氏肺孢子虫病的易感性。CD40与CD40L的相互作用,上调表达于B细胞的B7(CD80),从而增强了B细胞的共刺激功能。共刺激功能通常限制在树突细胞、巨噬细胞和B细胞,与B7表达有关。这两套分子的相互作用发生在B7和CD28/CTLA4之间,导致T细胞激活,进一步扩大了细胞因子释放。识别反应的结果造成B细胞克隆性扩增、Ig类型转换、诱导记忆B细胞成熟。循环B淋巴细胞发生体细胞高突变,结果使基因重排后的可变区核苷酸序列继续变化。

研究基因重排热点区可揭示高突变激活的分子机制。当模板为A:T时易发生高突变,AN的交换常常多于TN的交换。高突变往往针对DNA分子的一条单链,以随机的形式开始于VH外显子。但是随时间的推移,它们的发生逐渐集中在互补决定区(complementary determining regions,CDR)。在替代突变也发现同样的改变。开始时高突变均随机分布,之后,无义突变较多集中在框架区内而替代突变较多见于CDR。这些改变提示选择过程是往往在GC内进行的。TCRα链V基因也会发生高突变。已有研究表明高突变规律是在非突变间期后短暂地突变暴发。在这期间,发生了以亲和力为基础的选择。通过抗原选择,具有优势突变的细胞大量增殖。体细胞高突变会获得4种结果:抗体对抗原的亲和力增加,亲和力降低,亲和力未发生改变,改变而导致自身反应等。就像在骨髓一样,在GC中B细胞经历了阳性和阴性的选择过程。GC的作用是使在骨髓中被选择的B细胞谱系进一步改善。

高突变的细胞经历了选择过程后,成为中心细胞,从暗区移向亮区。自身反应或识别性降低的那些细胞会自发地凋亡,或者由于T细胞不识别而被去除。已经获得高度识别性的中心细胞具有选择优势,与FDC结合的抗原相互作用后就不会凋亡了。体细胞高突变过程导致B细胞谱系的改变,使其具有高度识别性,这一过程被称为识别突变。随着免疫反应后的时间推移,抗体识别性增加。一旦B细胞通过选择得以生存,会发生终末分化而成为浆细胞或记忆B细胞。中心细胞由于抗凋亡的bcl2蛋白表达增加而长期生存。还有些过程可以防止凋亡的发生,如抗原受体、CD40- CD40L相互作用、CD23 和IL- 1a、表面Ig的交联可以刺激bcl2蛋白的表达。进入凋亡的GC的B细胞的一个亚群表达CD77中性糖酯(globotriaosylceramide,Gb3)。这种分子也表达在伯基特淋巴瘤细胞上,接触一种肠出血性大肠杆菌产生的毒素可以诱导细胞凋亡。

骨髓外的B细胞形态上是同源的,未成熟B细胞离开骨髓需要细胞表面IgD、CD21及CD22,对T细胞非依赖的Ⅰ型抗原(如脂多糖)起反应。Ⅰ型抗原可诱导快速抗体反应,无需MHCⅡ类分子限制性T细胞的协助。肠相关淋巴样组织外的大多数成熟B细胞定位于脾和淋巴结的淋巴滤泡内,在这里成熟B细胞可遇到能与滤泡状树突状细胞结合的T细胞依赖的外源性抗原,并对其产生反应引起B细胞增殖分化为浆细胞,或者引起B细胞形成生发中心的反应过程。生发中心是分泌高亲和力抗体的浆细胞的主要定居点,并且还是记忆性B细胞产生的主要场所。生发中心是体细胞高突变和纯化选择高亲和力B细胞克隆的场所,生发中心形成了体液免疫记忆区域。淋巴细胞进入滤泡和经历选择后进入生发中心,这一复杂的动态过程需要趋化因子、协调分子间相互作用,还要有BCR参与。

一些B细胞亚群有独特的功能(如B1和边缘区B细胞)。小鼠B1细胞于1983年首次由Herzenberg提出,它是典型的CD5+B细胞亚群,与传统的B细胞在表型、解剖定位、自我更新能力和天然抗体产生上有很多不同。腹膜内B1细胞又被进一步分成B1a(CD5+)和B1b(CD5-)两个亚型。B系前体细胞首先发育为B2细胞群,而B1前体细胞与B系前体细胞不同,存在于小鼠胚胎的骨髓中,成人骨髓内也有少量此类细胞。B1a细胞和它们产生的抗体为原始宿主提供了抗细菌感染保护;而B1b细胞是机体受到感染时长期产生抗多糖和其他T细胞非依赖性Ⅱ型抗原的适应性抗体的来源。边缘区B细胞在小鼠脾的B细胞中是一群独特的细胞,它们有原始B细胞和记忆性B细胞的特点,构成机体抗血源性有荚膜包裹的细菌的第一道防线。

B1细胞亚群、边缘区和生发中心B细胞亚群都参与循环的天然抗体池的产生、胸腺非依赖性IgM抗体反应。这些细胞最终可分化为浆细胞参与适应性免疫反应,浆细胞是体液免疫的效应细胞。抗原激活B细胞后,首先导致生发中心发育、一过性地产生原始浆细胞和滤泡外浆细胞。原始浆细胞可以继续分裂,同时分泌抗体。滤泡外浆细胞生存期短暂,可分泌抗原特异性胚系基因编码的抗体。源于生发中心的记忆性B细胞产生于初次抗体反应的第二周,可表达高亲和力的突变BCR(体细胞高突变的结果)。记忆性B细胞在抗原刺激后持续存在,在次级免疫反应期间大量扩增,最终分化为可分泌抗体的浆细胞。浆细胞发育与大量转录因子的调控作用密切相关,这些转录因子主要是bcl-6和BLIM- 1。

持续性的抗原特异性抗体产生最初源于长寿命浆细胞。在脾内有长寿命不同的浆细胞池,可发生初级和次级免疫反应,可向骨髓迁移,骨髓内有维持其生存的微环境。浆细胞可以在骨髓内长期存在,甚至贯穿一生,而不需要自我复制和更新。骨髓浆细胞池的存在不需要记忆性B细胞的持续作用,但当骨髓浆细胞池减少时,可由来自于记忆性B细胞池的细胞补充浆细胞。持续存在的抗原、细胞因子或者Toll样受体信号可使记忆性B细胞池缓慢地分化成长寿命浆细胞,从而产生长寿命抗体。

B细胞除了在体液免疫中起重要作用外,同时也介导或调节很多其他对自身免疫稳定起重要作用的功能。T细胞免疫反应的启动需要B细胞的作用。B细胞和T细胞间抗原特异性的相互作用过程是:首先需要抗原与BCR结合、进入B细胞内被加工,然后以MHC限制性的方式提呈给T细胞。B细胞和(或)T细胞引起特异的CD4+T细胞的活化和扩增是免疫反应的重要特征,这是宿主免疫防御和自身免疫一个重要研究领域。

小鼠发育过程中先天性缺乏B细胞同样会导致免疫系统异常。先天异常包括淋巴细胞种类和数目的明显减少、脾内树突状细胞和T细胞的明显缺陷、不能形成回肠集合淋巴小结和滤泡状树突状细胞网络、缺乏边缘区并且还有嗜金属性巨噬细胞的趋化因子表达减少等。B细胞不仅对正常免疫系统发育起关键作用,同时也对免疫系统的维持起重要作用。例如,B细胞能释放许多免疫调节性细胞因子,影响T细胞、树突状细胞及其他抗原提呈细胞的功能;B细胞还能调节淋巴样组织的组成和新生、调节伤口愈合和移植组织的免疫排斥反应并且影响肿瘤发展过程和肿瘤免疫。B细胞也能作为一种产生细胞因子的效应细胞而影响T细胞分化。另外,也发现有一种调节性B细胞,称为B10细胞,是一种表型特异性细胞亚群。现已证明B10细胞通过其产物IL- 10可特异性调节T细胞介导的炎症反应过程。

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