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T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)

T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T cell lymphoblastic lymphoma,T- LBL)属于高度侵袭性淋巴瘤,其发病率占成人NHL的2%~4%,占儿童NHL的40%左右,男性多于女性。LBL可以分为T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T- LBL)和B细胞淋巴母细胞淋巴瘤(B- LBL)。其中T- LBL淋巴瘤约占80%,B- LBL约占20%。在WHO淋巴造血系统恶性肿瘤的分类中,LBL与ALL被认为是具有不同临床表现和属于不同疾病发展阶段的同一种疾病,故将其归入同一类疾病,并人为将骨髓中幼稚淋巴细胞比率小于25%的定义为LBL,而幼稚淋巴细胞比率大于25%的定义为ALL。

T- LBL的形态学、免疫表型及遗传学特点

在细胞形态上LBL主要表现为中等大小的细胞,胞质呈淡嗜碱性,核膜明显而形态不规则,染色质分布均匀而纤细,典型的表现为小而圆形的核仁呈轮辐状排列,核分裂象多见,生长方式为弥漫性生长。

T- LBL来源于不成熟的前体T细胞。不同分化阶段的前体T细胞可根据其在胸腺内的分布区域和标记分子的不同进行区分,大致可分为4个分化阶段,即早- T-前体细胞、不成熟胸腺细胞、普通胸腺细胞和成熟胸腺细胞等(下表)。不同成熟阶段的T细胞均可在发生恶性转化后演变为T- LBL,所以不同的T- LBL的免疫分子标记也因其相应正常起源细胞的成熟阶段不同而有所区别。由于前体淋巴母细胞淋巴瘤来源于不成熟阶段的淋巴细胞,有时可出现肿瘤细胞同时表达B或T细胞的标记,甚至表达自然杀伤细胞(NK)或髓系细胞的分子标记。LBL演变为髓性白血病的个案早有报道,而Hashimoto等报道在T- LBL淋巴瘤中甚至有高达52%的肿瘤细胞表达B细胞相关的表面分子CD79a。

胸腺内不同成熟阶段T细胞免疫表型

胸腺内不同成熟阶段T细胞免疫表型

在细胞遗传学改变上,LBL和ALL没有明显区别,这也是两者被认为是同一类疾病的原因。不同文献报道的T- LBL淋巴瘤细胞遗传学改变在50%~90%之间。染色体的异常多数与T细胞受体(T cell receptor,TCR)重组有关。此种基因异位导致TCR基因的强启动子和增强子异位到某些与细胞增殖或凋亡相关的基因附近,启动了细胞的异常增殖或凋亡抑制。最常见的染色体异位涉及的基因包括HOX11,可见于7%的儿童T- ALL和30%的成人TALL;HOX11- L2可发生于20%的儿童和10%~15%的成人患者。染色体缺失在T- ALL中亦常见,最重要的是del(9p),发生率约为30%,可以导致抑癌基因CDKN2A(CDK4抑制因子)的丢失。另外,有50%的病例可有Notch1基因的激活性突变,Notch1基因在T细胞早期的发育中具有重要的作用,其下游靶点可能是c- myc基因。在30%的病例中可有hCDC 4基因的突变,而该基因是Notch1基因的负向调控因子,这些突变可以导致Notch1蛋白的半衰期延长。

T- LBL的临床特点和预后

T- LBL的典型临床表现为上纵隔增宽,患者常主诉咳嗽,气短,往往由>10cm的前纵隔巨大肿块所致,可以伴有胸腔积液。其中50%的患者在就诊时已有骨髓受侵,20%有中枢神经系统受侵,如果疾病进展为T- ALL,则其临床表现与ALL没有区别,是疾病发展的终末事件。

影响LBL预后的因素往往由于不同研究的分组标准不同和研究病例数偏少等原因,得出的结果有所差异。但多数研究认为与预后不良相关的因素有年纪大、分期晚、骨髓受侵、中枢神经系统受侵、乳酸脱氢酶增高、B症状和获得完全缓解的时间长等。

T- LBL的治疗

在化疗作为治疗选择之前,T- LBL单纯行纵隔放疗的长期生存率小于10%,大部分患者很快出现疾病扩散,其中最常见的为中枢神经系统受侵,并最终发展为T- ALL。从20世纪70年代开始应用类ALL方案联合中枢神经系统预防治疗儿童LBL,取得了令人鼓舞的结果。Ⅰ/Ⅱ期患者的长期生存可达85%~90%,但因治疗伴随着明显的近期和远期毒性,随后对治疗的强度和时间进行了调整,同样取得了相似的疗效。虽然由此早期患儿的疗效有了明显的改善,但Ⅲ/Ⅳ期患儿的生存率仍小于40%,这促使了新的强化治疗方案的出现。Wollner等应用十种药物组成的LSA2L2方案,联合MTX鞘内预防性注射和3年维持治疗的策略,治疗了17例晚期患儿,结果5年生存率达到61%。Dahl等在既往ALL方案中加入依托泊苷和阿糖胞苷,结果4年的无病生存率达到73%。由于新的治疗方案的出现使得Ⅲ/Ⅳ期患儿的无病生存达到60%~70%。正因儿童LBL治疗取得的成功,由此开始了应用ALL方案治疗成人患者的尝试,但成人的疗效仍不如儿童。

在成人患者中应用传统的治疗NHL的CHOP样方案联合门冬酰氨酶的CR率在不同报道为40%~70%之间,DFS率在20%~50%之间。而ALL方案的CR率在77%~100%之间,DFS率在45%~67%。故目前认为ALL方案优于传统的NHL方案,T- LBL的治疗建议采用ALL方案。

HyperCVAD方案最早用于治疗成人Burkitt淋巴瘤,后来开始治疗LBL和ALL。这个方案的特点是采用无交叉耐药的多个药物组成联合方案,并针对LBL细胞增殖分裂快的特点,采用分割并加大CTX的用量;在激素的应用上以地塞米松替代泼尼松,因地塞米松在中枢神经系统内的半衰期较泼尼松长,可以更好地预防中枢神经系统的受侵或复发,同时体外实验显示地塞米松对淋巴细胞的毒性比泼尼松大几倍至十几倍;而大剂量的MTX、Ara- C可以更有效、更快速地杀伤肿瘤细胞,使患者尽快地达到完全缓解,从而避免耐药细胞的产生,降低复发率,同时又加强预防了中枢神经系统的受侵或复发。Thomas等报告了一组应用共8个周期HyperCVAD/ MTX- Ara- C方案,联合鞘内注射和两年POMP(巯嘌呤50mg,3次/日,d1~14;长春新碱2mg,1次/月,甲氨蝶呤20mg/m2,1次/周,泼尼松200mg,d1~5;28天一周期)维持治疗,治疗LBL患者的48个月随访结果。共33例患者,中位年龄26岁,其中80%为TLBL,70%有纵隔肿物,70%为Ⅲ~Ⅳ期,9%有中枢神经系统受累。治疗结果为CR率91%,治疗相关死亡率9%,预计3年DFS率66%,OS率70%。

在T- LBL的治疗中,有几个问题一直存在争议。①是否应做中枢神经系统预防性治疗。文献报道应用NHL方案而不做中枢神经系统预防性治疗患者的中枢神经系统复发率为42%~100%,而给予预防性鞘注患者的复发率为3%~42%,鞘内注射联合放疗的复发率则为3%~15%。有报道显示早期预防性鞘内注射与鞘注联合放疗的疗效相当。②是否应做维持治疗。Kobayashi等报道了应用非交叉耐药方案治疗成人T- ALL和LBL但无维持治疗的结果,78%的患者达CR,但其中72%复发,7年生存率仅15%。目前是否应行维持治疗以及维持治疗的持续时间仍存争议。③是否应做纵隔巩固性放疗。研究显示在儿童患者中巩固性放疗并未获益,相反却增加了治疗的相关毒性,包括心脏毒性、肺纤维化和第二肿瘤的发生等,而低剂量(15Gy)照射不能提高纵隔的局部控制率。在成人,这是一个尚存争议的问题。Dabaja等做了一个回顾性的研究来评价纵隔放疗对于CR患者的作用。作者对比了从1980~1998年在美国MDACC治疗的47例T- LBL患者,其中在19例CR后接受纵隔放疗的患者中(剂量为26~39Gy),未出现纵隔复发病例,而在未行纵隔放疗的24例CR患者中有8例局部复发。统计结果显示纵隔放疗患者的局部复发率明显低于未放疗组。

目前治疗LBL有下列几点共识:①无论是Ⅰ期还是Ⅳ期患者,类ALL的强烈化疗方案疗效优于NHL方案;②短期化疗后若不进行维持治疗,复发的危险性增高;③强化的鞘内注射可以减少中枢神经系统复发率。

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