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急性白血病的分类体系:FAB、MIC、WHO诊断分型

FAB分型

1976年法-美-英协作组(French-American-British Cooperative Group)首先提出了AL的诊断分类标准,沿用至今。FAB标准将原始细胞≥30%作为AL的诊断门槛。按细胞形态和细胞化学染色分为ALL和AML,前者可再分为L1、L2和L3型,后者再分为M1~M6型,后来又增加了M0和M7两个亚型。为了与MDS相区分,1986年新修订的FAB标准要求分别计数原始细胞占骨髓全部有核细胞(ANC)的百分数和占骨髓除外有核红细胞的有核细胞百分数(NEC)。当有核红细胞≥50%(ANC)时,如NEC中原始细胞≥30%,即使ANC中原始细胞<30%,也可诊断为AML(即M6)。NEC计数是指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织细胞、巨噬细胞及有核红细胞的骨髓有核细胞计数。1978年我国结合自己的经验,提出了中国的形态学诊断和分型标准,并在1986年作了修订。以下为AML和ALL的FAB诊断及分型。

AML的FAB各亚型的形态特点

一、M0(急性髓系白血病微分化型):骨髓原始细胞胞质透亮或中度嗜碱性,无嗜天青颗粒及Auer小体,核仁明显;原始细胞POX和SBB染色阳性率<3%;免疫表型CD33/CD13髓系标志可阳性,淋系抗原阴性,但可有CD7和TdT表达;免疫电镜MPO阳性。

二、M1(急性粒细胞白血病未分化型):骨髓原始粒细胞(Ⅰ+Ⅱ型)≥90%(NEC),原始细胞POX和SBB染色阳性率≥3%;早幼粒以下各阶段粒细胞或单核细胞<10%。

三、M2(急性粒细胞白血病部分分化型):骨髓原始粒细胞(Ⅰ+Ⅱ型)占30%~<90%(NEC),早幼粒以下至中性分叶核粒细胞>10%,单核细胞<20%;如有的早期粒细胞形态特点不像原始粒细胞Ⅰ和Ⅱ型,也不像正常或多颗粒的早幼粒细胞,核染色质很细,核仁1~2个,胞质丰富,嗜碱性,有不等量的颗粒,有时颗粒聚集,这类细胞>10%时,也属此型。

四、M3(急性早幼粒细胞白血病):骨髓中以异常的多颗粒早幼粒细胞为主,>30%(NEC),多数>50%,且细胞形态较为一致,原始粒细胞和中幼粒以下各阶段细胞均较少;其胞核大小不一,胞质内有大量嗜苯胺蓝颗粒。分为两个亚型:M3a为粗颗粒型,胞质内的嗜苯胺蓝颗粒粗大,密集甚至融合;M3v为细颗粒型,胞质内嗜苯胺蓝颗粒细小而密集。

五、M4(急性粒-单核细胞白血病)有以下多种情况:

  1. 骨髓原始细胞>30%(NEC),原粒加早幼、中性中幼及其他中性粒细胞占30%~<80%,原、幼及成熟单核细胞>20%;
  2. 骨髓同上,外周血中原、幼及成熟单核细胞≥5×109/L;
  3. 骨髓同上,外周血中原、幼及成熟单核细胞<5×109/L,但血清溶菌酶及细胞化学染色支持单核系细胞数量显著者;
  4. 骨髓象类似M2,但骨髓原、幼及成熟单核细胞>20%,或外周血中原、幼及成熟单核细胞≥5× 109/L,或血清溶菌酶超过正常[(11. 5±4)mg/L]3倍,或尿溶菌酶超过正常(2. 5mg/L)3倍。

M4Eo(急性粒单细胞白血病伴嗜酸性粒细胞增多):除具有上述M4各型特点外,骨髓嗜酸性粒细胞>5%(NEC),其形态除有典型嗜酸性颗粒外,还有大而不成熟的嗜碱颗粒,核常不分叶,CE及PAS染色明显阳性。

六、M5(急性单核细胞白血病)分为两个亚型:

  1. M5a(未分化型):骨髓原始单核细胞≥80% (NEC);
  2. M5b(部分分化型):骨髓原始单核细胞<80%(NEC),其余为幼稚及成熟单核细胞等。

七、M6(急性红白血病):骨髓原始粒细胞和(或)原始单核细胞≥30%(NEC),有核红细胞≥50%(ANC)。

八、M7(急性巨核细胞白血病):骨髓原始巨核细胞≥30%,如原始细胞形态不能确认,应做免疫电镜PPO染色检查或CD41和CD61单抗检查;如因骨髓纤维化而骨髓干抽,需行骨髓活检及免疫化学染色证实有原始巨核细胞增多。

ALL的FAB各亚型的形态特点

按细胞形态可分为L1~L3三种亚型。但除L3以外,这种诊断分型不能说明白血病的系列归属和分化阶段,且与预后无关,故已遭淘汰。

FAB标准统一了AL在诊断和分型上的混乱,使各家的白血病资料具有可比性,极大地促进了AL的诊断和治疗,至今仍是AL诊断分型的工作基础。但形态诊断有一定主观性,可重复性仅60%~70%。将原始细胞≥30%(NEC)定义为AL太过武断。根据胞质中嗜天青颗粒多少将原始粒细胞分为原粒Ⅰ型和Ⅱ型在实际工作中不易掌握,易有歧义。AML 伴t(8;21)和M3的患者原始粒细胞比例常低于30%。除M3临床出血重和早期死亡率高,M7伴有骨髓纤维化,M4和M5常有牙龈增生和脾浸润外,多数形态学分型与临床特点无关,也不能反映预后。除t(8;21)主要见于AML-M2,t(15;17)见于AMLM3,inv(16)或t(16;16)主要见于M4Eo外,多数形态学分型与细胞遗传学改变无关。除L3外,ALL的诊断分型不能区分T或B细胞来源,不能反映临床和实验室特点。必然要用新的诊断和分型体系来替代FAB标准。

ALL的形态诊断

ALL的形态诊断

MIC(M)分型

实际工作中越来越认识到白血病形态、免疫表型和遗传特征间的密切关系。为使AL诊断分型更客观以及更具可重复性,FAB协作组与免疫学家和遗传学家共同组成了MIC协作组(morphologic immunologic cytogenetic cooperative study group),于1985年和1986年分别提出了ALL和AML的形态-免疫-细胞遗传学(MIC)分型,后来又将分子遗传特征纳入,形成了MICM分型。

AML的MICM分型

AML的MICM分型

T系ALL的MICM分型

T系ALL的MICM分型

B系ALL的MICM分型

B系ALL的MICM分型

MICM标准强调了遗传特征和免疫表型对AL诊断和分型的重要意义,但未能包含所有病种,亦不能完全反映病情与临床转归,仍需进一步补充和完善。

WHO诊断分型

AL的高度异质性客观上就要求诊断和分型时应该综合考虑病因、致病机制、临床表现、细胞形态、免疫表型、遗传特征和治疗、预后等各种疾病要素。1995~1997年,WHO召集世界各地著名的临床血液学家和病理学家,按照淋巴瘤REAL的分型原则,共同制订了包括AL在内的造血和淋巴组织肿瘤的诊断分型标准,并于2001年正式发表。WHO诊断分型标准突出了细胞分子遗传学异常在疾病诊断和分型中的作用,结合病史、形态、细胞化学和免疫表型等来界定病种。WHO2001标准将AL分为AML、系列模糊的AL和前体B和T细胞肿瘤,将Burkitt白血病/淋巴瘤划归为成熟B细胞肿瘤。由于MDSRAEBt的临床特点和治疗同AML,WHO标准将其归入AML;AML诊断需满足骨髓或外周血原始细胞≥20%。认为ALL与淋巴母细胞淋巴瘤是同一疾病的两种不同临床表现,应并入淋巴母细胞淋巴瘤,但仍可保留白血病名称;ALL诊断需满足骨髓原始、幼稚淋巴细胞≥25%,否则诊断为淋巴瘤;摈弃L1、L2和L3的形态诊断,改称为前体T淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤(Pre T-ALL/LBL)、前体B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤(Pre B-ALL/ LBL)和Burkitt白血病/淋巴瘤,分型中应注明如t(9;22)(q34;q11);BCR-ABL、t(12;21)(p12;q22);TEL-AML1、11q23异常/MLL易位、t(1;19)(q23;p13);E2A-PBX1及8q24/Myc易位等特征性的细胞遗传学异常。“系列模糊的AL”的诊断需根据细胞免疫表型,双表型和双系列型AL的诊断仍沿用EGIL(1998)的诊断积分系统(见表72-4)。

WHO2001标准将AML进一步分为①AML伴重现性染色体异常;②AML伴多系增生异常;③治疗相关的AML和MDS;④AML非特指型四大类。每一分类又包含多种独立的亚型。

2001年WHO提出的AML诊断分型

2001年WHO提出的AML诊断分型

2008年修订的WHO标准(简称WHO2008)则将急性白血病分为“AML及相关前体髓系肿瘤”、“前体淋巴肿瘤”和“系列模糊的AL”三类,以下又包含了多种独立的临床亚型,较WHO2001标准有了明显变化:

2008修订的WHO AML及相关前体髓系肿瘤的分类

2008修订的WHO AML及相关前体髓系肿瘤的分类

AML及相关前体髓系肿瘤

1)在“AML伴重现性遗传学异常”组中,认为还应将伴t(6;9);DEK-CAN、inv(3)/t(3;3);RPN1-EVI1和t(1;22);RBM15-MKL1的AML作为独立的病种单独列出。11q23(MLL)易位的伴侣基因有80余种,除AML伴t(9;11);AF9-MLL为中等预后外,其余11q23(MLL)异常的AML预后较差,应称为“11q23 (MLL)变异易位的AL”。FLT3NPM1CEBPA基因突变在AML中常见,有明显的预后意义;因不同突变可同时存在于同一患者,且突变患者的细胞形态、免疫表型和临床特点多变,因此将具有NPM1和CEBPA基因突变的AML作为“暂定病种”归入。
2)“AML伴多系增生异常”最初用来描述有不良染色体核型和ABCB1、MDR1多药耐药蛋白过表达等独特生物学特点的、有MDS样特征的AML,诊断上强调2系或以上≥50%的造血细胞具有增生异常的形态特点。但多变量分析认为“多系增生异常”无独立的预后意义,本组疾病应更名为“AML伴MDS相关改变”(AML with myelodysplasia-related changes),包括有MDS病史的、有MDS特异相关细胞遗传学改变的,以及有多系增生异常形态特点的AML。

3)因大多数患者都同时接受过烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂治疗,临床上“治疗相关的AML 和MDS”不再区分“烷化剂相关”或“拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关”,而称为“治疗相关的髓系肿瘤”(therapy-related myeloid neoplasms)。这类患者90%以上具有与上述两类亚型相同的遗传学特点,仅inv (16)/t(16;16)和t(15;17)的患者预后较好,其余预后要比具有相同遗传学改变的原发性AML更差。

4)保留“AML非特指型”及各亚型,将“髓细胞肉瘤”作为单一病种列出。

5)将“唐氏综合征相关的髓系增殖症”(myeloid proliferations related to Down syndrome)作为独立病种归入AML相关前体髓系肿瘤。

“母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤”(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms)过去称为母细胞性NK细胞白血病/淋巴瘤、无颗粒CD4+NK细胞白血病或CD4+CD56+血液皮肤肿瘤,现被认为是起源于髓系的造血系统肿瘤,故归入前体髓系肿瘤。

系列模糊的AL

包括无系列特异抗原的急性未分化型白血病(AUL)和表达1种以上系列抗原的混合表型急性白血病(mixed phenotype acute leukemias,MPAL)。以MPAL取代“急性双系列型白血病”和“急性双表型白血病”称谓,进一步明示所涉及的造血系列。伴t(9;22)或t(v;11q23)的,应作为独立病种单列,否则归类为MAPL非特指型。符合MPAL表型特点但有t(8;21)、t(15;17)、inv(16)或FGFR1基因突变的,不归入MPAL。MPAL也不包括MDS和CML等转化的病例及治疗相关的AL。免疫表型需经细胞化学染色、免疫组织化学染色、免疫电镜和流式细胞术等多种方式确定。细胞系列特异性由以下抗原决定:①髓系抗原:MPO或NSE、CD11c、CD14、CD64和溶菌酶等单核细胞分化抗原;②T系抗原:CyCD3或CD3;③B系抗原:CD19及CD79a、CyCD22和CD10。

MPAL分为:

  1. 伴t(9;22)(q34;q11. 2);BCR-ABL的MPAL;
  2. 伴t(v;11q23);MLL重排的MPAL;
  3. B/髓系MPAL,非特指型;
  4. T/髓系MPAL,非特指型;
  5. MPAL非特指型的罕见类型;其他系列模糊的白血病。

前体淋巴肿瘤

包括B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(B-ALL/LBL)和T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-ALL/LBL)两大类。有t(9;22)等重现性细胞遗传学异常的B-ALL/LBL,应作为独立病种单独列出,否则称为B-ALL/LBL非特指型:

1)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,非特指型;

2)伴重现性遗传学异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤:

  1. B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9;22)(q34;q11. 2);BCR-ABL;
  2. B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);MLL重排;
  3. B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(12;21)(13;q22);TEL-AML1
  4. B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体核型;
  5. B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴亚二倍体核型;
  6. B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32);IL3-IgH
  7. B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23;p13. 3);E2A-PBX1

3)T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。

(林冬 王建祥)

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