接触活化系的活化机制

接触激活因子包括FⅫ、前激肽释放酶(PK)、高分子激肽原(HK)、FⅨ,Ⅻ、PK或HK缺乏者仅有APTT延长而不伴出血素质,故认为这些因子不参与纤维蛋白凝块的快速生成(生理止血)过程。但是,这些蛋白在纤维蛋白溶解、炎症伤口愈合后的血块形成中起作用。

前激肽释放酶的活化

前激肽释放酶(prekallikarein,PK)是单链糖蛋白,Mr 86 000或88 000两种(是由于糖基化的不同)。PK在血浆中与HK以非共价键结合而循环。被HK带到磷脂膜表面的PK,经FⅫa裂解PK肽链上精氨酸371-异亮氨酸372键,产生双链的激肽释放酶(K),含重链(Mr 52 000)和轻链(Mr 33 000或36 000两种)以二硫键相连。轻链具有酶的活化中心,重链区含与PK结合位点及FⅫ识别部位。激肽释放酶生成后反过来又酶解FⅫ(需HK为辅因子),形成接触激活系的正反馈机制。PK与单链尿激酶原(pro- uk)在内皮表面结合使PK活化成激肽释放酶,同时pro- uk转化成双链uk,故PK体内活化可不依赖FXⅢa,使血管内环境存在持续的纤溶活性并抵抗血管内环境过度分泌PAI- 1。

高分子量激肽原的活化

高分子量激肽原(high molecular weight kininogen,HK)Mr 120 000是接触系在细胞膜上组装的关键蛋白,一种非酶性辅因子,能加速表面依赖的FⅫ活化速率及FⅫa碎片活化PK的过程,并能抑制α-凝血酶诱发的血小板活化和内皮细胞活化。HK以需要Zn2+的过程能与许多细胞表面结合,许多生物膜上都表达有HK受体,例如,37℃,HK受体数为:1000 个/血小板、50 000/粒细胞、1 000 000/内皮细胞,且都能达饱和状态,血浆HK水平670nM。HK的氨基酸顺序已清楚,含有三个组成部分(6个功能区):①重链(由区1~3组成),区1含Ca2+结合部位和心房促尿钠排泄肽。区2和区3是半胱氨酸蛋白酶抑制区,能与血小板Calpain可逆地结合,从而抑制凝血酶刺激后的血小板不能发生内膜翻转和不能形成纤维蛋白原受体,进而抑制凝血酶诱发的血小板活化。②激肽区(区4),区4所含的缓激肽(BK)实体其氨基端是α-凝血酶抑制区,BK羧基端是细胞结合区。此区与内皮细胞结合能刺激内皮细胞合成前列腺环素(PGI2)、NO、超氧基和释出tPA。③轻链区(区5-6)。区5抑制细胞与人工表面的黏附(通过占据细胞表面的相应受体)。区6含PK、FⅩ结合部位。

 高分子激肽原(HK)的功能区

高分子激肽原(HK)的功能区

HK连接并组装接触系蛋白并增强依赖激肽释放酶的FⅫ活化过程,组装的同时HK被激肽释放酶有限的蛋白溶解而释出缓激肽(BK)。BK具有增加血管通透性、刺激平滑肌收缩、小血管扩张、产生炎症反应和疼痛、促使组织释放前列腺素等功能。故激肽原在细胞表面的组装将最终导致抗凝血酶和纤溶活性。

FⅫ的活化

FⅫ是单链酶原蛋白Mr 80 000由596个氨基酸基团组成。FⅫ活化成Ⅻa涉及异物表面接触后的自我激活及被激肽释放酶裂解精氨酸353-缬氨酸354位;产生的FⅫa含重链(Mr 50 000)和轻链(Mr 30 000)以二硫键相连。重链含353个氨基酸有N端、EGF区、Kringle区和纤维连接蛋白Ⅰ、Ⅱ型区所组成,并与阴性表面相连。轻链由243个氨基酸组成,含催化区、丝氨酸蛋白酶的三合一部位在组氨酸393-天冬氨酸442和丝氨酸544。FⅫa的功能是激活Ⅺ以及激活PK,又因后者能反馈激活Ⅻ而形成接触激活的正反馈。

FⅪ的活化

FⅪ是由两个相同多肽以二硫键连成的单链酶原蛋白。FⅪ被Ⅻa或凝血酶转化成Ⅺa,通过对每一链(Mr 80 000)的精氨酸369-异亮氨酸370键裂解。产生的FⅪa,重链(Mr 50 000)含N端,和轻链(Mr 30 000)以二硫键相连。催化区位于重链。催化三合一由组氨酸44,天冬氨酸93和丝氨酸188组成。FⅪ和Ⅺa能和血小板结合。目前认为血小板表面活化的FⅪa能在血小板表面自我激活Ⅺ,而参与止血正反馈机制。但对这一Ⅺ与血小板相互作用的生理意义尚不完全清楚并存在争议。

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