体内凝血的启动与加强

TF启动的凝血活化途径需被α-凝血酶正反馈激活的FⅪa、FⅧa在磷脂膜表面加强才能完成凝血的全过程。更新的概念不再把凝血机制分割为内源系和外源系两个系统;认为正常凝血过程通过FⅦa-TF(过去名称:外源Ⅹ酶)复合物及FⅨa-Ⅷa(Ⅹ酶,过去名称:内源Ⅹ酶)复合物的生成来达到最终止血。FⅦ能被FⅦa、FⅨa、FⅩa、FⅡa活化,故认为FⅦ是关键性的凝血启动蛋白。

正常血浆中不存在TF,但是存在微量(0. 1nmol/ L)不能和底物结合(惰性)的活化FⅦ(FⅦa)。故TF和FⅦ本身无促凝活性,FⅦ(a)内在的酶活性表达必需存在辅因子TF。当组织受损或血浆中的细胞表达TF、并与血流中凝血因子相接触,Ⅶa- TF复合物(外源Ⅹ酶)中的FⅦa通过构型的改变即能识别及激活它的两个底物FⅩ和FⅨ而启动凝血过程。FⅩa的生成标志着凝血酶原酶复合物(又称凝血活酶)的形成。FⅩa和FⅨa能反馈性使更多Ⅶ活化,但正常血浆脂蛋白成分中存在着组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)能直接抑制FⅩa,并抑制FⅦa- TF复合物(形成TFPI- FⅩa-FⅦa•TF四聚体抑制复合物)。TFPI是凝血启动过程中主要的调节蛋白。TFPI表现抑制活性需要Ca2+及FⅩa,因此,在启动外源Ⅹ酶生成微量凝血酶原酶之后,TFPI即能消减FⅩa和FⅨa的继续生成,在这种情况下,生理止血所需的更多继续生成的FⅩa(凝血酶原酶)必需通过与受损区黏附的不全活化的血小板表面Ⅷ及Ⅸ的活化和扩增。现今的凝血模式能解释FⅧ缺乏(血友病A)和FⅨ缺乏(血友病B)患者有迟发出血。

对先天性凝血因子缺乏者的基础凝血及标志物的研究表明,在基础的生理情况下(指缺乏血栓或凝血刺激的情况下),FⅦ缺乏者血浆Ⅸ活化肽(FⅨP)和凝血酶原活化肽(F1+2)的生成能力减弱;给以微剂量(10mg/kg)基因重组FⅦa,能使Ⅶ缺乏者产生这些指标的能力回复至正常。严重FⅫ缺乏者不发生出血素质,严重FⅨ或FⅧ先天缺乏者的血浆在基础情况下有正常的血浆因子Ⅹ活化肽(FⅩP)和F1+2肽生成能力,输注FⅨ或FⅧ不能改变这些标志物的血浆水平,使F1+2对诊断两种蛋白缺乏症无价值。故上述资料支持在基础生理情况下凝血系的活化主要通过FⅦ- TF途径起作用来生成Ⅸa、Ⅹa和凝血酶。由于无血小板活化的基础情况下,FⅩa或Ⅸa-Ⅷa复合物都不能使酶原蛋白FⅩ活化,所以,基础情况下的内源系被称为静止的内源系。血管受损或存在血栓刺激情况下,通过FⅦ- TF形成、Ⅷa生成以及必须在活化血小板产生的自然表面上组装并扩增Ⅹ酶复合物,才可能有持续的Ⅹa生成。血管受损区FⅨa-Ⅷa复合物及Ⅹa在活化血小板表面增多;Ⅷ缺乏或Ⅸ缺乏者这一现象缺如,并与其严重的迟发出血素质相一致。

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