遗传性凝血酶原缺陷症

遗传性凝血酶原缺陷症是一种罕见的凝血因子遗传性缺陷,本病因功能正常的蛋白质合成降低所引起者又称低凝血酶原血症,而异常蛋白质分子合成引起者称为异常凝血酶原血症。前者交叉反应物质阴性,后者则阳性。目前认为异常凝血酶原血症的病例多于低凝血酶原血症。

病因和发病机制

凝血酶原是由肝脏合成的维生素K依赖因子之一(其他有因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白C、蛋白S和骨γ-羧基谷氨酸蛋白质)。含579个氨基酸残基单链糖蛋白,分子量72 000。自N-末端起,有1个Gla区(1~40),2个环区(41~271)和1个催化区(271~579)。Gla区内含10个γ-羧基谷氨酸残基,主要功能为通过结合钙离子与磷脂联结。环区参与其与底物和辅因子间的相互作用,环区2可与FⅤa结合,并含有FⅤa的作用位点组氨酸205~精氨酸220。催化区包括激活区和丝氨酸蛋白酶区。在钙离子、FⅤa和磷脂的参与下,凝血酶原被FⅩa激活。裂解部位为精氨酸271-苏氨酸272,精氨酸320-异亮氨酸321。生成有酶活性的双链结构的凝血酶。凝血酶原单独在精氨酸320处裂解生成一个中间产物,进一步分别在精氨酸284和精氨酸155处裂解生成凝血酶和凝血酶原片段1及凝血酶原片段2。凝血酶由A链和B链经二硫键联结组成,含308个氨基酸残基,分子量36 000。A链含49个氨基酸残基,又称轻链,其功能不明。B链含259个氨基酸残基,又称重链,是酶活性所在的部位,凝血酶原催化区中的丝氨酸蛋白酶即在B链。丝氨酸蛋白酶区具有蛋白酶活性,含识别并裂解底物的部位,酶活性氨基酸为组氨基酸363,天门冬氨酸419和丝氨酸525,该区精氨酸382-精氨酸393片段称为阴离子结合部位,是凝血酶原与纤维蛋白原,血栓调节蛋白和水蛭素作用的部位。

凝血酶原在凝血机制中起着中心的作用。在激活的因子Ⅴ和由血小板或其他细胞提供的磷脂表面存在条件下,被激活的因子Ⅹ激活形成凝血酶。凝血酶是一种蛋白水解酶,对多种凝血因子具有水解作用。凝血酶使纤维蛋白原转变成纤维蛋白。另外还具有:①诱导血小板聚集;②激活XⅢ因子;③使纤溶酶原转变成纤溶酶,从而激活纤溶系统;④激活由凝血酶激活的纤溶抑制物;⑤激活因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ,生成更多的凝血酶;⑥激活蛋白C系统;⑦刺激伤口愈合。因而凝血酶原缺乏或结构异常使凝血酶缺乏导致凝血机制的异常。

凝血酶原基因位于第11号染色体(11p11~q12),基因长21kb,有14个外显子和13个内含子,其mRNA为2kb。合成622个氨基酸的肽链,其中前导肽43个氨基酸,在分泌过程中裂解。虽然正常凝血酶原的核苷酸顺序和氨基酸顺序已经阐明,但其基因变异的研究没有FⅧ和FⅨ深入。凝血酶原异常有钙离子联结部位的缺陷,FⅩa裂解的缺陷和生成凝血酶活性的缺陷。与FⅧ和FⅨ相似,发生在CpG二核苷酸序列的突变更多见,单个氨基酸的取代可以发生在影响被FⅩa裂解的部位,酶活性的部位以及钙联结部位。

临床表现

本病(低凝血酶原血症和异常凝血酶原血症)呈常染色体隐性遗传,男女患病机会均等,少数病例双亲为近亲婚配。临床表现为程度不同的症状,出血倾向的严重性和血浆凝血酶原活性含量呈相关关系。杂合子一般无出血症状,少数患者偶有鼻出血、月经过多、皮肤瘀斑、血尿、拔牙后出血、创伤或手术后出血较常见。可发生血肿、脐带出血及关节出血,但少见。

实验室检查

典型实验室检查结果为PT延长,APTT延长,但凝血酶时间(TT)正常。PT延长和APTT延长用血清或吸附血浆均不能纠正,用正常新鲜血浆或贮存血浆均能纠正。用特殊的实验进行凝血酶原活性测定(凝血酶原时间二期法)具有诊断意义。纯合子患者FⅡ:C水平为正常人水平的2%~20%。杂合子患者FⅡ:C为40%~50%,其APTT和PT正常。用免疫学方法测定抗原,FⅡ:Ag和FⅡ:C平行明显降低者为低凝血酶原血症,FⅡ:Ag正常或略低而FⅡ:C显著降低者为异常凝血酶原血症。

诊断和鉴别诊断

诊断应根据病史包括家族史、临床表现和实验室检查结果,除凝血酶原外的其他维生素K依赖因子均应正常。在诊断本病前,应排除由维生素K缺乏引起的获得性凝血酶原缺乏。肝病、双香豆素类药物以及长期使用抗生素等其他可能导致维生素K缺乏的疾病所引起的凝血酶原缺乏应与本病鉴别。系统性红斑狼疮(SLE)引起的获得性循环抗凝血酶原抗体也需与本病区别,此种抗体和凝血酶原形成的复合物从循环血液中清除快速,可导致获得性低凝血酶原血症,但SLE的其他临床表现和实验室检查与本病鉴别并不困难。

治疗

对出血患者用替代治疗。凝血酶原体内半寿期约60小时以上。对出血不很严重病例可输注新鲜血浆,冰冻血浆或4℃保存血浆。严重出血或手术患者可用凝血酶原复合物。应注意凝血酶原复合物可能引起血栓和DIC并发症,在达到有效止血条件下剂量宜小。一般输注凝血酶原复合物20U/kg或血浆20ml/kg;可使凝血酶原水平达到正常人的40%~50%。Shapiro提出循环凝血酶原达到20%在大多数病例可以止血。由于半寿期长,偶尔使用血浆的患者常可达到预防目的,但一般不需要预防治疗。对严重创伤或手术的患者,血浆凝血酶原水平应提高并维持在40%以上,直到伤口愈合。维生素K对本病无治疗作用。预后取决于出血倾向的严重性以及是否发生输注治疗引起的并发症如肝炎和艾滋病等。

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