遗传性因子Ⅴ缺乏症(副血友病)

Owern于1947年首先报道此病。此病有时被称为副血友病。在凝血因子Ⅴ(FⅤ)发现前,曾认为有一个加速因子(又称易变因子,曾被命名为凝血因子Ⅵ),以后的研究证明前加速因子和因子Ⅴ为同一个因子。本病罕见,累积病例约有150例。估计发病率为1/100万。

病因和发病机制

FⅤ是由肝脏和巨核细胞合成的单链糖蛋白,血浆浓度7μg/ml,半寿期12~15小时。除存在于血浆外,巨核细胞和血小板α-颗粒中也存在。血小板FⅤ约占血液FⅤ的20%。成熟FⅤ为2196个氨基酸残基组成的单链糖蛋白,分子量330 000。其结构与因子Ⅷ相似,排列方式也为A1- A2- B- A3- C1- C2。A 和C区氨基酸顺序约40%与FⅧ相应的区同源。B区与FⅧ的B区不同源,在FⅤ激活过程中,B区丢失。FⅤ基因位于第1对染色体的长臂(1q21~25),基因长80kb,mRNA为6. 8kb,有24个内含子和25个外显子。在凝血过程中,FⅤa和钙离子和磷脂一起作为辅助因子大大加速FⅩa对凝血酶原的酶作用,生成凝血酶。作为辅因子FⅤ需由凝血酶裂解成为以钙桥联结的双链分子FⅤa。其裂解位点为精氨酸709-丝氨酸710,精氨酸1018-丝氨酸1019,和精氨酸1545-丝氨酸1546共3个位点。轻链(A3- C1- C2)有磷脂、凝血酶原和APC结合位点;重链(A1- A2)和轻链在连接FⅩa上均是必需的。FⅤa被APC灭活(存在蛋白S、Ca2+和磷脂时)。

FⅤ抗原测定表明大多数纯合子缺乏FⅤ,仅少数有功能异常的FⅤ。一些突变引起FⅤ缺乏。错义突变丙221-缬使FⅤ活性降低。外显子16中nt5509G→A产生的丙1779-苏替代导致FⅤ的部分缺乏。另一种突变为外显子13中4个碱基的缺失导致停止密码的出现,使合成的FⅤ缺失部分B区、A3、C1和C2区。FⅤ精506谷(FⅤLeiden)突变,遗传性APC抵抗大部分与这种分子缺陷的杂合子有关。其双重杂合子尽管FⅤ活性降低,但止血正常,由于为APC抵抗的表型,可能出现血栓形成。

临床表现

本病为常染色体隐性遗传,但也有少数显性遗传类型的报道,男女患病机会均等,少数病例双亲系近亲婚配。本病仅纯合子患者有出血症状,其FⅤ:C常小于10%。表现为皮肤淤斑,鼻出血,龈血,月经过多,创伤或拔牙后出血,手术后可出现严重出血,血尿和消化道出血也有发生。肌肉和关节出血少见,但也有发生,脑出血罕见。由于血小板FⅤ缺乏,血小板黏附功能减弱。有些患者血浆FⅤ很低,仅有轻微出血症状。出血症状与血小板FⅤ的含量的相关性好于与血浆FⅤ水平的相关性。FⅤQuebec常染色体遗传,出血症状严重。血小板FⅤ活性为正常的2%~4%,是继发于血小板缺陷的FⅤ活性缺陷。FⅤ水平在正常26%~60%,无出血症状。

实验室检查

纯合子患者PT和APTT均延长,均可用吸附血浆纠正。凝血酶时间正常。少数患者可有出血时间延长,可能与血小板FⅤ缺乏有关。杂合子除FⅤ:C定量测定减低外,其他试验均正常。诊断需测定其促凝活性(FⅤ:C)。出血严重的纯合子常低于正常人的1%,有出血症状者常低于10%,纯合子FⅤ:C可达20%。杂合子FⅤ:C常为30%~60%。存在FⅤ:Ag异常的病例也有报道,提示与其他遗传凝血因子疾病相似,FⅤ缺乏症也存在异质性。

诊断和鉴别诊断

病史、临床表现和实验室检查可诊断本病,FⅤ:C测定具有诊断意义。应与联合FⅤ和FⅧ缺乏症鉴别。获得性因子Ⅴ抑制物可发生于手术后和用抗生素治疗的患者中。常呈暂时性但可引起出血症状。在严重肝病和DIC病例也可发生FⅤ缺乏,也需与遗传性FⅤ缺乏症鉴别。

治疗

出血严重的病例需替代治疗。目前尚不明确血浆FⅤ水平需多少才能维持正常止血机制。一般认为FⅤ达到25%可进行手术。FⅤ在4℃不稳定,应输注新鲜血浆或新鲜冰冻血浆,也可输注浓缩血小板,其FⅤ约占总量的20%。冷沉淀中FⅤ不能浓缩,效果不如FⅧ。一般输注新鲜血浆15~25ml/kg,可提高FⅤ水平15%~30%,可根据FⅤ:C测定水平和止血效果调整。FⅤ半寿期12~14小时,每日用药1~2次。除进行手术外,预防治疗一般不需要。输注浓缩血小板一般用于急性出血时,需注意血小板同样抗体的产生。鼻出血、龈血等轻微出血可用氨基己酸和局部止血,效果良好。

存在FⅤ抑制物的患者,有报道输注血小板止血成功的病例。有用免疫抑制药和血浆置换成功去除抑制物的病例,也有失败死亡的病例。

患者预后与出血的严重性有关,严重病例与血友病相似。

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