肿瘤细胞与正常细胞的根本差别之一在于其无限制的增殖力。由于细胞的恶性行为只有通过遗传在其子代中不断得到体现,通过多次的变异和克隆筛选才有可能形成肿瘤,导致癌变事件的成立,因而正常细胞一定要具备进入细胞周期而进行增殖的能力才有可能形成肿瘤。细胞周期是指细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成的整个过程,它包括G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(DNA合成后期)、M期(有丝分裂期)几个过程。另有部分细胞不在细胞周期中,但其中部分细胞具备进入细胞周期进行增殖的潜能,称之为G0期细胞。目前认为,细胞周期的长短主要取决于G1期的长短,不同细胞G1期长短有很大差异,而一旦细胞进入增殖状态,其S期、M期、G2期的时间是相对恒定的。

人体内的所有细胞根据其细胞周期长短可分为两类。一类为活跃周期细胞,即短周期细胞,这类细胞的G1期很短,呈活跃增殖状态,此类细胞包括各型干细胞、肿瘤细胞和体外培养细胞等。另一类为不活跃周期细胞,即长周期细胞,这些细胞分化较成熟而处于不分裂状态。其中又分为两种类型,一种细胞在损伤等外界刺激下可重返细胞周期进行增殖,如成纤维细胞、肝细胞等;还有一些为终末分化的细胞,这些细胞维持在G0期至终生,不再增殖,如心肌细胞、神经细胞等。

由此可见,虽然说肿瘤细胞一定要进入细胞周期而进行增殖,但这并不意味着只要细胞具备增殖能力就能导致肿瘤的发生。实际上,不同细胞间的增殖活性有着很大的差异,只有那些在短期内能使细胞数倍增即细胞周期较短的细胞才是导致肿瘤发生的潜在细胞。而长周期细胞与肿瘤的发生并无密切关系,原因之一就是较长的G1期使损伤的DNA有足够的时间得以修复,大大降低了基因的突变率,从而显著减少了肿瘤发生的可能性。因而,研究唾液腺组织中各类型细胞的增殖能力对于阐述唾液腺肿瘤的组织发生至关重要,而对唾液腺内细胞增殖能力的不同认识也是半多能双储备细胞理论和多细胞理论争论的焦点之一。

半多能双储备细胞理论认为唾液腺中只有闰管和排泄管基底细胞的具备增殖能力。1989年,Batsakis等引用Walker等的实验资料,展示了结扎成年大鼠一侧腮腺导管后的胸腺嘧啶标记曲线,显示结扎后闰管细胞标记率出现明显高峰,增加了近80倍,而腺泡细胞标记率几乎为零。文章发表后,引发了一起著名的Burford-Mason、Dardick等与Batsakis在杂志上的公开争鸣。Burford-Mason和Dardick指出,Batsakis并未完整地引用Walker等的实验资料,因为Walker等的实验还表明,结扎侧的纹管细胞也有增殖,大约增加了20倍。且对侧未结扎侧也有程度不等的腺泡细胞和纹管细胞的增殖,而闰管细胞的标记率几乎为零。

Dardick认为唾液腺中包括腺泡细胞在内的所有细胞均具备增殖能力,且由于腺泡细胞在腺体组织中占绝对多数,因而它一定在肿瘤的形成中起着重要的作用。由于Dardick的实验多以不同时段的静态的细胞增生数为依据,没有根据细胞增殖动力学连续观察各类细胞的增殖速率,从而未能全面了解不同细胞的增殖潜能。

 正常成年大鼠BrdU标记,在腮腺组织标记后1小时的腺泡细胞(A)、纹管细胞(B)、标记后5小时的闰管细胞(C)以及舌下腺组织标记15天的腺泡细胞(D)上均可见被标记的细胞核

图5-4 正常成年大鼠BrdU标记,在腮腺组织标记后1小时的腺泡细胞(A)、纹管细胞(B)、标记后5小时的闰管细胞(C)以及舌下腺组织标记15天的腺泡细胞(D)上均可见被标记的细胞核

何荣根等曾利用BrdU核标记技术对成年大鼠唾液腺细胞的增殖能力进行了动态观察,结果发现,闰管细胞、纹管细胞和腺泡细胞均有不同程度的自我复制能力(图5-4),此点支持Dardick的多细胞理论。此外,他们还发现,虽然闰管细胞即时(1小时)标记率是很低的,但增长速度很快,5天内约倍增5~6次,可增长78倍,而腺泡和纹管细胞增殖速率的变化则没有这么明显,并且闰管细胞在增殖达到高峰后标记率又很快下降,而腺泡细胞和闰管细胞的标记率则呈缓慢上升的趋势,到后期两者的标记率反而高于闰管细胞,提示随着时间的延长,部分闰管细胞可作为增殖细胞输出给腺泡、纹管细胞(图5-5)。国外曾有学者利用氚标记胸腺嘧啶放射自显影方法进行了类似实验,得到相似的结果,并认为唾液腺组织是增生较为活跃的更新(renewing)型组织。上述实验说明,唾液腺组织中,闰管细胞的增殖能力是最强的,符合前述活跃周期细胞中干细胞的特征,这和Batsakis的学说中闰管细胞是主要的增殖细胞相符。

正常成年大鼠腮腺BrdU标记后不同时间的标记率曲线

图5-5 正常成年大鼠腮腺BrdU标记后不同时间的标记率曲线

闰管细胞纹管细胞腺泡细胞,可见闰管细胞最初标记率低,5天内迅速出现高峰,最后下降至最低

实验证明,正常唾液腺组织中腺泡细胞和纹管细胞也存在着增殖现象,尤其是腺泡细胞,由于它在唾液腺组织中的数量占绝大多数,其增殖能力如何对于研究唾液腺肿瘤发生十分重要。目前对腺泡细胞增殖活性的认识尚不一致,Dardick等认为,腺泡细胞的复制率与闰管、纹管细胞相似,均为1%~2%,因而腺泡细胞易受到内、外界因素的影响导致肿瘤的发生。而也有实验证实,腺泡细胞的复制率仅为0. 08%,为闰管的1/20,故腺泡细胞的肿瘤发生率很低。事实上,即使腺泡细胞有着与闰管相似的复制率,在唾液腺中占据着较多的复制细胞数,也并不说明它一定和肿瘤的发生有着内在的联系,因为如前所述,细胞的增殖活性不仅在于细胞能否进入细胞周期进行增殖,还主要要看该细胞完成一个细胞周期所用时间的长短。

综上所述,唾液腺内各种类型的细胞均可进入细胞周期而进行增殖,对此目前已基本达成共识。但这些可增殖的细胞其增殖能力却存在着差异,其中以闰管细胞的倍增速度最快,它能快速进入细胞周期、快速完成细胞周期并进入下一个循环,提示闰管细胞属活跃周期细胞,并因此可能是唾液腺肿瘤发生的潜在来源细胞。而同样具备增殖能力的腺泡、纹管等细胞,尤其是为Dardick强调的腺泡细胞,尽管它的数量在唾液腺中占绝大多数,但由于其倍增速率低,呈不活跃周期细胞的特征,因而可能在腺体正常结构的维持、萎缩腺体的再生、损伤腺体的修复等过程中起着一定作用。

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