1897年,Schaffer描述了唾液腺、咽部、气管和食管中出现的嗜酸性颗粒状肿胀细胞。1931年德国病理学家Hamperl首先应用“嗜酸细胞”(oncocyte)一词(来自于希腊语onkousthai,意思是体积增大、肿胀、增大、成瘤)。国内有译为“大嗜酸粒细胞”。这些细胞以丰富的颗粒样亮嗜伊红胞质为特征,实际上为胞质内增多的线粒体。嗜酸细胞细胞核圆形,位于细胞中央,通常有1个明显的核仁。细胞一般为立方形或多边形,核质比例低。与这种“亮细胞”形式的嗜酸细胞相比,一些嗜酸细胞的胞质染色更深些,胞核深染、皱缩,称为暗细胞或皱缩细胞(pyknocytes),可能是亮细胞的一种变性形式。嗜酸细胞可见于很多器官包括唾液腺、咽部、甲状腺、甲状旁腺、肺的气管支气管树、食管、肝、胰腺、垂体、肾上腺、胃、胆囊、子宫、卵巢、输卵管、睾丸、肾、泪腺、乳腺和胸腺。

唾液腺嗜酸细胞瘤(oncocytoma)是完全由上述的嗜酸细胞构成的良性肿瘤。虽然关于嗜酸细胞瘤是嗜酸细胞结节性增生还是肿瘤曾有争论,WHO已将其分类为唾液腺肿瘤。同义词包括嗜酸细胞腺瘤(oncocytic adenoma)、嗜酸性腺瘤(oxyphil adenoma)、嗜酸性细胞腺瘤(oxyphilic cell adenoma或acidophilic adenoma)、嗜酸性颗粒细胞腺瘤(oxyphilic granular-cell adenoma),还有人称为线粒体瘤(mitochondrioma)。早期文献对嗜酸细胞瘤一词的应用有些混淆,因为最早的时候Jaffe将其应用至Warthin瘤,虽然Warthin瘤含嗜酸细胞,但多数人认为嗜酸细胞瘤不含淋巴样间质,因此嗜酸细胞瘤和Warthin瘤是彼此独立的肿瘤。

嗜酸细胞瘤首先由Stohr和Risek于1926年描述。1927年Mcfarland首先在英文文献中报道,称为嗜酸性腺瘤(oxyphilic adenoma)。此瘤属唾液腺单形性腺瘤,为少见的良性肿瘤,占唾液腺肿瘤的1%以下,我国6所院校23 010例唾液腺上皮性肿瘤中有82例,占0. 36%。美国陆军病理研究所的13 749例唾液腺原发性上皮性肿瘤中,嗜酸性腺瘤占1. 6%。

除唾液腺外,嗜酸细胞瘤可发生于泪腺、鼻腔、鼻窦、喉、肾、甲状旁腺、垂体、甲状腺、胸腺、胰腺、气管、肺、肾上腺皮质、髓质、皮肤等。

嗜酸细胞瘤的组织发生是唾液腺导管的嗜酸细胞;也可来自失去酶原颗粒的腺泡细胞。

关于唾液腺嗜酸细胞病变中的嗜酸细胞的来源仍有争论。有人认为来自于导管或腺泡细胞的化生。Hamperl 1962年提出嗜酸细胞化生是1个或1个以上线粒体酶功能枯竭的细胞常见的最终分化形式。线粒体酶的枯竭导致了线粒体的增生,可能是对细胞能量缺乏的补偿方式。以后Nagely等(1992)认为增龄导致了线粒体DNA的缺陷积累,最终导致线粒体功能异常、衰竭。Capone(2002)认为DNA缺陷导致嗜酸细胞瘤发生的观点证据不足。

Brandwein(1991)提出嗜酸细胞肿瘤的发生与辐射相关。在其研究的病例中有20%有接受辐射史,这些患者发生嗜酸性腺瘤的时间较未接受辐射者的平均年龄早20岁(43∶63岁)。另外有个别关于嗜酸细胞增生症的家族性发生的报道。个别病例研究见嗜酸细胞瘤有HPV16和(或) HPV18感染,经原位PCR证实有HPV16扩增,提示高危性HPV感染与嗜酸细胞瘤的发生相关。

临床表现

腮腺是嗜酸细胞瘤的好发部位,占80%以上,少数发生于下颌下腺、舌下腺、腭腺、舌腺、颊腺、唇、扁桃腺、鼻及喉部。发病年龄多在60岁以上,50岁以前少见,性别分布无差别。此瘤可在一个腺体内出现多个肿瘤结节,也可双侧腮腺同时或先后发生,时间间隔可达10年。双侧发生者和多发者约占总例数的7%。有时伴发其他唾液腺肿瘤如Warthin瘤、肌上皮瘤和多形性腺瘤。

临床上嗜酸细胞瘤无痛,生长缓慢,呈圆形或卵圆形,表面光滑,有时呈结节状,与皮肤和深部组织无粘连,有时局部有囊性感。病程数月至8年。个别病例有间断性疼痛或针刺样痛,有的有腮腺局部反复肿大史。小唾液腺的嗜酸细胞瘤常常形成黏膜下界限清楚的肿块。临床上与其他良性肿瘤无法区别。

有报道影像学上,PET扫描显示唾液腺嗜酸细胞瘤有很强的FDG[18F-fluorodeoxyglucose(FDG)]摄取,可能与其大量的线粒体代谢活性相关。CT表现为界清的增强影,肿瘤较大时形态可不规则,内含曲线性裂隙或囊性成分。

大体病理:通常为单个、小的界限清楚的分叶状、褐色肿物。肿物圆形或卵圆形,直径为1~3cm,大者达7cm。表面光滑,偶见小结节状突起,有薄层完整包膜,中等硬度。剖面淡黄色、黄褐色或暗红色,均质性,偶见小囊腔,含透明或褐色液体,可伴出血。肿瘤中央可有纤维化。Cohen和Batsakis指出小唾液腺的嗜酸细胞瘤倾向于无包膜,可以浸润周围组织。嗜酸细胞腺瘤也可以伴发多灶性嗜酸细胞化生和增生。此时,腺体含有多个褐色结节,有的呈中央瘢痕样,增生的结节可影响正常腺体结构。

组织病理

光镜下腮腺的嗜酸细胞瘤多有包膜,但发生在小唾液腺者常无包膜(图7-63)。瘤细胞较大,呈圆形、多边形或立方形,细胞界限清晰。固定好的标本,细胞间的界限清楚;固定不良的组织中,细胞间的连接破坏、彼此分离,有窄的裂隙相隔。胞质丰富,其间充满嗜酸性细小颗粒。胞核居中或偏位,空泡状,有一个或多个核仁,偶见双核。这些典型的肿瘤细胞称为“明细胞”(light cell)。瘤细胞排列成团块、巢或小梁状,偶见腺泡状或导管样,管腔内常空虚。在大的肿瘤细胞之间可见一些细胞的核小而深染,胞质浓缩、嗜伊红。有人认为这些细胞为挤压所致,称为“暗细胞”(dark cell)或皱缩细胞(pyknocytes),可能是亮细胞的一种变性形式(图7-64)。肿瘤细胞大小一致。偶见轻度多形性。一端呈锥形的高柱状嗜酸细胞、双核立方状嗜酸细胞和核固缩细胞的出现有利于嗜酸细胞腺瘤与其他唾液腺肿瘤的鉴别(图7-65)。肿瘤间充质较少,可将肿瘤分隔成分叶状。间充质内,特别是近包膜处,常见不等量的淋巴细胞,但不形成滤泡。

嗜酸细胞瘤:肿物有包膜

图7-63 嗜酸细胞瘤:肿物有包膜

嗜酸细胞瘤:大部分肿瘤细胞核为泡状(亮细胞),少许细胞的细胞核深染,胞质染色较深(暗细胞,箭头)

图7-64 嗜酸细胞瘤:大部分肿瘤细胞核为泡状(亮细胞),少许细胞的细胞核深染,胞质染色较深(暗细胞,箭头)

局部的透明细胞变常见,偶尔整个肿瘤均由透明细胞构成。称透明细胞嗜酸细胞瘤(图7-66)。透明细胞变是由于固定所致的人工假象和细胞内糖原聚集共同所致。偶尔见双核细胞和非典型性细胞核。局部皮脂样和鳞状分化也有报道。

嗜酸细胞瘤:可见双核肿瘤细胞

图7-65 嗜酸细胞瘤:可见双核肿瘤细胞

嗜酸细胞瘤:透明细胞型

图7-66 嗜酸细胞瘤:透明细胞型

嗜酸细胞瘤特别是多发者肿瘤周围的腺体组织内有时见多灶性嗜酸细胞增生结节。

免疫组织化学

【组织化学】嗜酸细胞瘤磷钨酸苏木素(PTAH)阳性,苏丹染色及PAS呈不等程度的阳性。氧化酶活性较高。

嗜酸细胞瘤细胞表达CK5/6、CK7、CK8/18,CK10/13,CK19和EMA。α-1-抗胰凝乳蛋白酶(α-1-antichymotrypsin)和CEA阳性;p63的阳性细胞分布呈基底细胞的特点,即位于肿瘤细胞团的外周细胞,有的小团可有整个细胞团的阳性,但在团的中央渐少。PeroxiredoxinⅠ(PrxⅠ)是过氧化氢的清除蛋白,其形成受线粒体功能的影响,在嗜酸细胞表达。

肿瘤细胞不表达肌上皮标志物SMA、调宁蛋白、HHF35和S100蛋白。NSE、leu-7阴性。Ki67指数低于5%。有的报道见Ki67在胞质表达。

超微结构

嗜酸细胞瘤的超微结构与腮腺Warthin瘤中腺上皮的结构相似。肿瘤细胞呈高柱状或锥形,呈腺泡状排列,中央形成小腔,细胞近腔面有长短不等的微绒毛,细胞之间可见连接复合体如桥粒。腺泡周围有基板和胶原纤维围绕。嗜酸细胞有两种类型:一种细胞的胞核呈圆形,染色质分布均匀,电子密度较低。胞质内充满大小不等,形态不一,无定向的线粒体。线粒体嵴增多,成束状,有的形成管状,线粒体内可含糖原或线粒体内包涵体,糖原由单层膜包绕,多属β型。线粒体间散在少量致密颗粒,类似于溶酶体;另一种细胞数量较少,核皱缩,表面高低不平,染色质凝集,电子密度较高,胞质内线粒体拥挤,线粒体基质比较透亮,多发生变性。

嗜酸细胞瘤的遗传学改变研究很少,有研究发现嗜酸细胞瘤有染色体7号3体。

鉴别诊断

嗜酸细胞瘤在常规HE染色情况下,多数靠光镜的形态学表现足以确定嗜酸细胞。困难情况下可借助组织化学如PTAH染色和电镜检查证明细胞内的线粒体。主要需鉴别的是其他肿瘤中的嗜酸细胞化生、透明细胞肿瘤和具有颗粒样胞质的大细胞肿瘤。有些肿瘤具有上述多种特点。

一、嗜酸细胞增生症:可分为局灶性和弥漫性嗜酸细胞增生、导管嗜酸细胞增生和多灶性结节性嗜酸细胞增生。需要与嗜酸细胞瘤鉴别的为后者,嗜酸细胞呈弥漫性、多结节性增生,鉴别结节性嗜酸细胞增生与早期微小嗜酸细胞瘤有一定困难,尤其是在小唾液腺,因为即使是嗜酸细胞瘤也常无包膜。多数人认为增生的嗜酸细胞团块如周围有纤维包膜包绕,应视为嗜酸细胞腺瘤;而多发性、无包膜的、沿腺小叶分布的结节适于诊断为结节性嗜酸细胞增生症。

二、嗜酸细胞癌:肿瘤呈浸润性生长、肿瘤细胞有非典型性、核分裂易见,常见侵犯神经和血管,常有淋巴结转移。Ki67指数较高。有研究显示嗜酸细胞瘤为2倍体DNA,而嗜酸细胞癌为异倍体。

三、嗜酸细胞乳头状囊腺瘤:有乳头状生长,嗜酸细胞瘤无乳头。

四、Warthin瘤:由嗜酸性腺上皮及淋巴样组织构成,常形成淋巴滤泡,上皮细胞呈高柱状和立方状,呈现假复层排列,多形成腺腔或囊腔。

五、许多上皮性唾液腺肿瘤可能含有嗜酸细胞灶,但是这些成分通常是局限的,很少引起诊断上的困扰。两种可以出现显著的嗜酸细胞化生的肿瘤是黏液表皮样癌和多形性腺瘤。可多达90%以上的肿瘤成分。组织学仔细取材以暴露其他特征性的成分如多形性腺瘤中的浆样肌上皮细胞和黏液软骨样成分可确诊;黏液表皮样癌的鳞状细胞和柱状细胞可发生嗜酸性变,但该肿瘤通常为囊性,有实性片状生长或浸润岛,很少呈嗜酸性腺瘤的巢或梁状生长。有囊性结构和杯状黏液细胞及细胞内黏液卡红阳性通常容易确诊。罕见情况下,广泛的嗜酸细胞化生也可出现在上皮肌上皮癌、肌上皮瘤、基底细胞腺瘤和腺泡细胞癌。仔细取材有助于做出正确诊断。

六、嗜酸细胞的透明变有时可引起诊断问题。鉴别诊断包括腺泡细胞癌、非特异性透明细胞癌、上皮肌上皮癌和转移性肾细胞癌。气球样细胞型黑色素瘤也可转移至腮腺周围淋巴结。仔细彻底地检查通常见局灶性典型的嗜酸细胞区,散在于透明细胞之间。嗜酸细胞腺瘤的周围腮腺组织常有嗜酸细胞增生,有沿腺小叶分布的特点。如果有这种改变有利于排除其他透明细胞肿瘤。此外透明细胞嗜酸细胞瘤中锥形嗜酸细胞、双核嗜酸细胞、粉红色颗粒状胞质也有助于确定诊断。上皮肌上皮癌常出现双层导管,表达肌上皮细胞标志物;非特异性透明细胞癌常有明显的玻璃样变,这个特点不见于嗜酸性腺瘤。非特异性透明细胞癌也没有嗜酸性腺瘤中的散在的有典型的嗜酸性颗粒的细胞、透明细胞癌的细胞核常常为多形性的,位于细胞周围,呈三角形或固缩的,不像嗜酸细胞腺瘤的细胞核位于中央的圆形细胞核。透明细胞癌的细胞内也含PAS阳性糖原,罕见情况下可能需要电镜确诊。

转移性肾癌也有透明胞质,但细胞更具多形性,伴有丰富的血管和出血。CD10和p63免疫组化有助于鉴别,肾细胞癌表达CD10,嗜酸性腺瘤表达p63。

腺泡细胞癌可失去胞质的嗜碱性颗粒,出现显著的嗜酸细胞或者透明胞质。腺泡细胞癌的细胞核一般偏中心位,呈豆状。胞质内的酶原颗粒PAS抗消化阳性。而透明嗜酸细胞为PAS阳性、酶消化阴性。嗜酸细胞瘤表达p63和CK5/6,可用来鉴别嗜酸细胞瘤和腺泡细胞癌。PTAH染色也有助于鉴别,在油镜下嗜酸细胞胞质内的线粒体为蓝色颗粒。足够的取材通常可以确诊。困难的病例可用电镜确定是酶原颗粒还是线粒体。

七、其他含丰富的颗粒样胞质的大细胞唾液腺肿瘤包括唾液腺导管癌,其细胞体积大、多形性明显,可以有明显的嗜酸性表现。虽然可形成类似于嗜酸性腺瘤的梁或岛,但常常形成导管样腔隙,常呈乳头状生长和囊性结构,有明显的粉刺样坏死,没有嗜酸细胞瘤的PTAH阳性染色。

八、颗粒细胞瘤也有发生在唾液腺如腮腺和下颌下腺的报道,肿瘤细胞为S100蛋白阳性,与嗜酸细胞瘤不难鉴别。

九、在鼻腔鼻窦,嗜酸性腺瘤的鉴别诊断包括嗜酸细胞型圆柱细胞乳头状瘤(oncocytic cylindrical cell papilloma)、中分化神经内分泌癌、低级别肠型腺癌等。

预后

此瘤良性,生长缓慢,好发于60岁以上的老年人,可在单一腺体内多发或不同腺体同时或先后发生。报道的复发率在0~30%(6个月~13年)。复发可能是由于切除不完全或多灶性病变。

发生在小唾液腺的嗜酸性腺瘤生物学行为较大唾液腺者差,可能与发生在小唾液腺者常无包膜(腮腺者常有包膜)有关。而且有人认为在大唾液腺,邻近组织的压力有助于形成假包膜,限制肿瘤的生长,而小唾液腺无这些屏障作用特点。许多鼻腔鼻窦的嗜酸细胞性肿瘤都有组织学上的侵袭性表现,应该视为低级别嗜酸细胞腺癌。

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