闭经-溢乳综合征的病因

非妊娠妇女或哺乳期妇女停止哺乳1年后,出现溢乳且伴闭经者称为闭经-溢乳综合征(amenorrhea-galactorrhea syndrome)。9%的闭经及25%的溢乳妇女中存在高PRL血症,而闭经-溢乳综合征伴高PRL血症占79%~97%,因此不能满足于闭经-溢乳综合征诊断,而应尽量明确本综合征的病因,并针对病因进行治疗。由于以上原因,临床应尽量避免使用“闭经-溢乳综合征”作为最后诊断术语。

PRL脉冲性释放及其昼夜节律对乳腺发育、泌乳和卵巢功能起着重要的调节作用。PRL由腺垂体PRL细胞合成和分泌,受下丘脑PRL释放抑制因子(PIF)及PRL释放因子(PRF)的双重调节。在有排卵的正常月经周期中,PRL始终处于PIF的抑制性调控之下。PIF主要为多巴胺(DA),由下丘脑漏斗结节部的DA神经元分泌,并释放入垂体门脉系统。其他具有PIF活性的还有γ-氨基丁酸(GABA)及促性腺激素相关肽(GAP)等。具有PRF活性的下丘脑多肽主要有TRH、VIP和催产素等。5-HT不依赖DA而使PRL释放,神经肽Y、P物质和AT-2刺激PRL释放。

任何原因造成下丘脑PIF减少,解除对PRL释放的抑制或致TRH分泌增加均可使PRL释放增加,血PRL升高。DA主要作用于PRL细胞的D2受体,抑制PRL的合成和分泌。DA受体基因敲除鼠发生持续性的高PRL血症及垂体PRL细胞增生,长期缺乏DA对PRL细胞的抑制作用可导致PRL细胞增生甚至形成PRL瘤。引起高PRL血症的病因很多,高PRL血症不一定导致溢乳,溢乳亦非必然伴有高PRL血症。

生理性溢乳和刺激性溢乳引起短期闭经/月经过少

睡眠时,血浆PRL升高,PRL分泌增多开始于睡眠后,并持续于整个睡眠过程。妊娠期的PRL分泌也增加,较非妊娠期升高10倍以上。吸吮可使PRL的分泌暂时增多,但在哺乳3个月后,上升的幅度逐渐下降。长期哺乳时,正常范围的PRL水平即可引起乳汁分泌。体力活动、应激、精神刺激及刺激乳头、月经黄体期均可增加PRL的分泌。

高PRL血症/垂体瘤/内分泌代谢和其他疾病导致闭经-溢乳

高PRL血症与巨PRL血症

高PRL血症的病因很多,常见者有PRL瘤(见第12章第72节)。近年发现,口服避孕药引起的闭经-溢乳综合征在增加,一些患者伴垂体PRL瘤,其发病机制与雌激素的促PRL瘤作用有关。特发性高PRL血症的原因不明,多为精神创伤和应激因素所致,部分由垂体微小腺瘤或大分子高PRL血症引起。部分特发性高PRL血症患者的血清大分子PRL或巨分子PRL升高,抗PRL自身抗体是引起大分子或巨分子高PRL血症的主要原因。由于大分子PRL结合到自身抗体,无法与PRL受体结合而发挥PRL的生理作用,因而在临床上出现血清PRL值可能与症状不一致。绝大多数有PRL自身抗体的大分子/巨分子高PRL血症患者无明显的临床症状,能正常妊娠,一般不需要特殊治疗。

正常的血清PRL以22kD的单链PRL分子为主。巨PRL血症者的PRL分子量为50~150kD,以150kD为主(85%)。巨PRL血症患者的表现可与一般高PRL血症相同,但也可以性腺功能减退或骨质疏松为主要表现。

垂体瘤

少见,女性患者的血FSH或LH升高,但由于绝经等原因,常不易想到本病,测定血清α亚基有助于早期诊断,高分辨MRI可明确诊断。当绝经后妇女出现溢乳(已绝经)和血PRL升高时,要想到垂体FSH瘤或LH瘤可能。当垂体的非PRL瘤压迫垂体柄或干扰下丘脑-垂体的血管联系时,多巴胺分泌不能抵达垂体而引起高PRL血症。

其他疾病

甲状腺功能减退症合并高PRL血症可能由于TRH刺激PRL释放所致。原发性甲减伴闭经-溢乳综合征多属甲减本身的表现,但也可能是因为合并有垂体PRL瘤,甲状腺激素替代治疗后,伴发的高PRL血症甚至垂体PRL瘤均可消失。产后甲状腺炎可伴有月经紊乱、闭经-溢乳及甲状腺肿。闭经-溢乳症状较轻,多数随甲减的恢复而自行缓解。

此外,Addison病、慢性肾衰也可引起PRL分泌。某些肿瘤(如支气管肺癌、肾上腺癌、胚胎癌)亦可分泌异位PRL。刺激乳头、胸部手术或胸部病变可通过神经反射刺激PRL分泌,PRL呈轻至中度升高,常伴溢乳,但不一定伴有闭经。去除病因后,血PRL恢复正常。

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