糖原贮积症的发病机制与临床表现

各型糖原贮积症(GSD)的发病机制不完全相同,肝脏中糖原不能合成或不能分解导致空腹、夜间和白天延迟进食时发生低血糖,并出现低血糖症状。如果在肝脏中长期大量糖原累积,则会使肝细胞功能发生障碍,肝纤维化,最后发生肝硬化;如果肾脏细胞中有大量糖原累积,也将影响肾功能;肌肉中糖原累积,一方面在肌肉活动中,因肌糖原分解障碍而不能供给肌肉活动时所需能量,故有肌肉软弱无力。反复发作低血糖,可导致神经系统的损害。心脏中糖原累积易发生心功能不全。

本病的临床表现因发病年龄、类型和受累器官不同而极不均一。本病为遗传性疾病,故多在新生儿和婴幼儿发病,少数患者成年早期发病。

0型伴低血糖-高血糖发作/高乳酸血症/酮血症/乳酸性酸中毒

乳酸性酸中毒是引起患儿死亡的原因之一。此外,血中糖异生原料丙氨酸也增高,早期无肝脏增。此型是由于糖原合成酶缺陷,故肝细胞中贮备肝糖原不足,餐后4~6小时肝糖原含量只有正常人的0.5%。多在出生后几小时即发病,如果未及时发现,则婴儿可死于低血糖和酮中毒。进食后,低血糖和酮中毒迅速被纠正,但由于葡萄糖不能迅速被肝细胞利用以合成糖原,葡萄糖在血中堆积而引起高血糖。故本病患儿的临床特点之一为低血糖、高血糖交替出现,即白天高血糖,夜间低血糖。由于肝脏释放葡萄糖量大大减少,因此糖异生作用通路代偿性加强,故有高乳酸血症和酮血症,表现为代谢性酸中毒(乳酸性酸中毒),这也是引起患儿死亡的原因之一。此外,血中糖异生原料——丙氨酸也增高,早期无肝脏增大。

出生后几小时的婴儿如果出现低血糖,同时又有酮血症即可作出本病的临床诊断,可通过肝组织活检确诊。其肝脏病理检查特点是肝细胞胞质中糖原颗粒稀少,偶可见糖原体排列。肝脏有中度脂肪增多。

本病罕见,因残余糖原合成酶活性程度不同各患者疾病的严重程度和临床表现不尽相同。少数患者症状很少或无症状,出生几年之后才确诊。

G6P酶-α突变引起GSD-Ⅰa而G6PT突变导致GSD-Ⅰb

Ⅰ型以低血糖昏迷、高乳酸血症、神经系统损害、肾功能不全、低钾血症、氨基酸尿、蛋白尿、高脂血症和肝腺瘤为特征。此型患者有ⅠA、ⅠB、ⅠC和ⅠD等4个亚型,但临床上最常见者为ⅠA和ⅠB。微粒体G6P酶-α突变引起GSD-Ⅰa,而G6PT突变导致GSD-Ⅰb。

由于G6P酶缺陷,葡萄糖不能磷酸化,既不能合成肝和肌糖原,糖异生通路也被阻断,是GSD中最严重的一型。估计发病率为1/20万。

ⅠA型临床表现

此型患儿在出生后即出现低血糖,严重者有抽搐、昏迷,如不喂食,即可死于低血糖。在出现低血糖时,如果进食后3~4小时未再喂食,则出现高乳酸血症、酮中毒和代谢性酸中毒,表现呼吸深快。低热也常见,但不一定是由于感染。

  1. 低血糖症:频繁发作低血糖和长期大量糖原累积可导致神经系统损害,如运动、识别能力发育延迟。肾小球和肾小管细胞能量缺乏,肾血流量增加和肾小球滤过率增加以代偿能量供给不足,长期则引起肾功能不全,加上肾脏中有大量糖原堆积,最终导致肾小球萎缩、肾小管扩张、间质纤维化。近端肾小管损伤表现有糖尿、低钾血症和普遍性氨基酸尿;远曲小管损伤则有高钙尿,尿不能酸化和低钾血症等。在幼少年患者,可出现蛋白尿。晚期患者可出现高血压,最后可发展为肾功能不全。
  2. 高脂血症:患者有严重的高脂血症,血甘油三酯最高可达11.3mmol/L(1000mg/dl)以上。在上肢伸侧和臀部可发生皮疹性黄色瘤,易患急性胰腺炎。尽管有明显的高脂血症,但发生动脉粥样硬化的危险性却不增加,可能与apoE升高具有抗粥样硬化发生作用有关;加之apoE3和apoE4具有明显的多态性,结合甘油三酯容量大,可增加甘油三酯的清除。
  3. 骨质疏松:在疾病较后期可发生骨质疏松,与甲状旁腺激素、降钙素和维生素D代谢无关。骨矿含量减少,可能与乳酸酸中毒、血皮质醇升高,对生长激素抵抗和青春期发育延迟等有关。
  4. 肝腺瘤:肝细胞癌的环境危险因素包括肝炎病毒感染、饮酒、吸烟等,而反基因α1-抗胰蛋白酶(alpha1-antitrypsin)缺乏、1型糖原累积病、血色病、急性间歇性迟发型(acute intermittent and cutanea tarda porphyria)和1型遗传性高酪氨酸血症(hereditary tyrosinemia)容易并发肝细胞癌。长期存活的ⅠA型GSD患者(大多数在成年期20~30岁)可发生肝腺瘤(单个或多个),其中有些患者肝腺瘤可发生出血和癌变。即使从婴儿时期起持续葡萄糖治疗也不能防止肝脏病变的发生。
  5. 其他临床表现:有肺动脉高压、多囊卵巢、进行性心力衰竭等。患儿不能健康成长,身材比同龄小孩矮,如果能得到及时有效治疗,智力可不受影响。少数患者除肝大外无其他症状。

ⅠB型临床表现

此型临床表现与ⅠA型GSD基本相同,有一点不同的是ⅠB型患者有中性粒细胞减少和糖代谢异常,易反复发生感染,如炎症性肠病,临床表现与Crohn病相似。

所有的组织均表达葡萄糖-6-磷酸转运体(glucose-6-phosphate transporter,G6PT),G6PT 将葡萄糖-6-磷酸从细胞的胞质转运至内质网,并在此处被组织特异的葡萄糖-6-磷酸酶α或非组织特异的葡萄糖-6-磷酸酶β水解为葡萄糖。葡萄糖-6-磷酸酶α复合体突变导致两餐之间的血糖不稳定。缺乏G6PT活性引起内质网应激、氧化应激和细胞凋亡,并最终导致中性粒细胞减少和功能障碍。Ⅰb 型GSD 患者常伴有炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD),有时与Crohn病的表现相似,血清抗鞭毛蛋白(CBir1)抗体升高。

ⅠC型和ⅠD型临床表现

这两型病例报告极少,对它们的临床表现还没有全面的描述。

Ⅱ型糖原贮积症的特点

Ⅱ型GSD以骨骼肌/呼吸道/消化道/泌尿生殖道/血管平滑肌受累为特点。Ⅱ型GSD又称为Pompe病(Pompe disease),是一种特殊类型的肌肉疾病。酸性α-糖苷酶(又称酸性麦芽糖酶)具有降解溶酶体中糖原的作用,编码这种酶的基因为GAA。Ⅱ型GSD是由于溶酶体中这种酶缺陷,导致其中糖原堆积所致。在我国台湾,Ⅱ型GSD的婴儿型最常见。此外,还有幼少年和成人型。基因敲除的小鼠模型,除骨骼肌、心脏、呼吸道和血管平滑肌外,肝、肾、脾、唾液腺、周围神经的Schwann细胞和中枢神经系统的神经元的亚批(subset)中细胞的溶酶体中均有糖原堆积,此种病理改变与婴儿型相似。Fernandez等报告在成年发病的Ⅱ型GSD人的肌肉中,除了Ⅱ型GSD的病理特征外,发现线粒体中包涵体有非全结晶(paracrystalline inclusion)和某些肌肉纤维胞质中有Hirano小体。患者常伴有眼病如上睑下垂和斜视。疲乏无力是神经肌肉疾病的共同表现,相互之间的鉴别常很困难。Pompe病必须与急性多神经炎(Guillain-Barré综合征)等神经源性疾病鉴别。

本型患者病变范围广泛,除骨骼肌受累外,呼吸道、消化道、泌尿生殖道和血管平滑肌均可受累。严重型的幼儿有骨骼肌运动发育延迟,四肢、肩胛带和骨盆带肌张力减退,小腿尤为突出。随着年龄的增大,肌张力进行性减退,可出现呼吸衰竭。血清肌酸磷酸激酶升高,肌肉中酸性1,4-α糖苷酶活性严重缺陷,小于0.03mU/mg蛋白。肌电图显示为混合性肌张力性/肌瘤性图像。个别婴儿患者颅脑影像(CT或MRI)显示有脑积水,但无脑室系统梗阻,其发病机制尚未肯定。

Ⅲ型糖原贮积症临床表现与I型大致相同

从糖原中把葡萄糖释放出来需要两种酶的作用:即糖原磷酸化酶和糖原脱支酶(GDE)。后者在1个单一的肽链上有两种互不依赖的催化活性:即寡1,4→1,4葡聚糖(glucan)转移酶和淀粉-1,6-糖苷酶。GDE要有完全的活性需要这两种酶具有正常的活性。当GDE活性缺乏时,糖原颗粒最外层的分支点被分解后,糖原则不再分解,由此导致磷酸化酶限制性糊精的堆积(异常型糖原)。

肝脏和肌肉中的GDE酶是由1个脱支酶基因通过不同的mRNA转录而表达,除了在5′非翻译区不同序列外,肝脏和肌肉中GDE酶是相同的。根据GDE酶活性缺失的组织不同,GSDⅢ型可分为ⅢA、ⅢB、ⅢC和ⅢD。ⅢA型是肝和肌肉中GDE活性均缺失;ⅢB型只有肝脏中GBE缺失;ⅢC型是指GDE两个组成的酶活性中只缺失糖苷酶活性;ⅢD型则只有转移酶活性缺失。在美国本型GSDⅢA型占80%~85%;在以色列则ⅢB型占75%,主要是非血统的非Ashkenazi犹太人。ⅢC和ⅢD型患者极少见。

本型临床表现与I型GSD大致相同,在婴儿和儿童期两者很难鉴别。本型临床表现包括禁食时发生伴有酮中毒的低血糖,肝大,生长迟缓和高脂血症。与I型GSD不同的临床特点有:

  1. 因为葡萄糖可从最外层分支点的1,4节段和糖异生作用产生,故能耐受较长时间的禁食,低血糖较轻,只有在感染或其他应激和禁食时间较长时才引发低血糖。
  2. 只有在饥饿状态才发生酮中毒。
  3. 因为糖异生作用通路是畅通的,故无血乳酸和尿酸升高,肝糖原溶解不增加。
  4. 高脂血症较轻。
  5. 肾脏不增大,也不发生肾功能不全。
  6. 肌肉乏力在儿童期不突出,但到30~40岁时则变得明显,主要表现为肩胛带和骨盆带近端肌肉无力。
  7. 可在青春期发生肥厚型心肌病,少数病例可因心功能不全而死亡。超声检查常见心室肌肥厚。
  8. 25%的患者发生肝细胞癌。
  9. 肝大可逐渐缩小,到成年期可缩小到正常,但也有少数患者发生肝硬化、脾脏肿大,并发食管胃底静脉曲张破裂出血。Ⅲ型患者偶尔伴有继发性糖尿病,需要用胰岛素治疗。

Ⅳ型GSD以神经肌肉病变和肝硬化为特征

糖原分支酶缺陷(deficiency of glycogen branching enzyme,GBE1突变)引起GSD-Ⅳ,常染色体隐性遗传,其特点是支链淀粉样多糖(accumulation of amylopectin-like polysaccharide;即葡聚糖,polyglucosan)在组织的积蓄,可累及任何组织,但肝脏和神经肌肉系统更突出。糖原分支酶(GBE)活性缺乏引起糖原在肝脏、心脏和其他器官堆积,使受累器官发生病变和功能障碍。

本型多发生于婴儿及儿童,少数在青少年期发病,临床表现不均一,从新生儿表现为致命的神经肌肉疾病,进展性肝硬化到轻度非进展性肝脏病。肝脏受累者有腹胀,婴儿不能健康成长,肝大和肝硬化腹水;有肌肉受累者则有肌张力减低;心脏受累者可发生心肌病,反复发生心力衰竭。有的患者也可发生肝细胞癌。Cox等报道在3个同胞胎儿,分别于妊娠13、12和13周时即出现水肿、肢体挛缩和不运动。尸体解剖证明皮下有液体潴留和肌肉严重的退行性变。在肌肉和上皮角质细胞中有大量淀粉酶抵抗的酸性Schiff阳性物质堆积。第3个胎儿用纤维母细胞作酶学研究证实为GBE活性缺乏的严重型。

Ⅴ型糖原贮积症的特征

Ⅴ型GSD以先天性肌病/运动不耐受/肌痛/肌痉挛/运动后肌球蛋白尿为特征。本型患者于1951年由McArdle首先报告,故又称McArdle病。由于肌肉糖原磷酸化酶(myophosphorylase,M-Gp)缺陷引起肌肉中糖原堆积。V型GSD以常染色体隐性方式遗传,后代染病的可能性为25%,致病基因携带的几率为50%。因而应在产前诊断。

M-Gp缺陷

大多数突变均使M-Gp被截短,但也有其他突变类型。在美国、英国、日本、意大利和西班牙的患者中最常见的突变为R49终止编码。在M-Gp两个等位基因中只要1个有突变即有临床表现。有些患者未检出有糖原磷酸化酶突变,目前尚无满意解释。除肌肉中有M-Gp缺陷外,肝和脑中也缺乏,但3种器官中的M-Gp由不同的基因编码,故在肌肉、肝和脑中有3种Gp同工酶。

病理特征

在病理上骨骼肌纤维有退行性变。Martinuzzi等对25个不相关的患者作了27例次肌肉活检,19%的患者有阳性M-Gp纤维。M-Gp两个等位基因有突变者则无M-Gp的转录和翻译,换言之,即肌肉中没有M-Gp表达。1/2的患者有广泛性骨骼肌坏死,也有空泡性肌病的病理表现。

临床表现

本型患者可分为3型:迅速致命的新生儿型、先天性肌病症状的较轻型和具有肌痛、易疲劳、痉挛和肌球蛋白尿的经典型,本型患者临床表现不均一。约一半的患者有家族史。临床表现从可无任何症状到具有典型的运动不耐受、肌痛、肌痉挛和运动后肌球蛋白尿,有的患者可仅表现为顽固性肌痛。Wolfe等报道1例在73岁才出现非对称性上臂近端肌肉无力,过去从无肌痛、肌痉挛和肌球蛋白尿,但肌酸激酶水平升高,肌肉活检有空泡性肌病和M-Gp活性缺如。

肌肉病变的临床特点是运动不耐受,患者于活动后迅速出现乏力、肌肉疼痛和肌肉痉挛。但是休息片刻后,又可恢复肌力,此种现象称为“肌力重现(second wind)”。幼年发作型的病情重,进展较快,约半数合并有肾病和肾衰竭;成年发病型的症状较轻,常以长期的肌无力为主要表现。

诊断与鉴别诊断

除上述临床表现外,下列辅助检查和试验有助于诊断:①静息状态时血清肌酸激酶升高;②血清乳酸在前臂缺血性试验的前后无明显变化;③肌力重现时的心率反应;④肌磷酸化酶(myophosphorylase)活性降低或PYGM基因(编码肌型磷酸化酶)突变(常见的突变位点是p.Arg50X、p.Gly205Ser)。有氧运动训练可增加糖分解,口服单磷酸肌酸(creatine monohydrate)和蔗糖可改善症状,提高等长运动的耐力,避免发生运动所致的横纹肌溶解(exerciseinduced rhabdomyolysis)。应尽量避免全身麻醉、过度运动和药物引起的急性肌肉损害。

McArdle病需与Danon病(Danon disease)鉴别,后者为一种X-性连锁的显性遗传性多系统受损疾病,主要表现是肥大性心肌病(hypertrophic cardiomyopathy)伴骨骼肌肌病 (skeletal myopathy),病因为溶酶体相关蛋白-2(lysosomeassociated membrane protein-2,LAMP-2)突变。

Ⅵ型GSD于活动后不引起低血糖症

Ⅵ型GSD又称Hers病。由于肝脏糖原磷酸化酶活性减低,使肝糖原分解受阻而引起肝脏中糖原堆积,临床上极为少见。编码肝脏中糖原磷酸化酶的基因为PYGL,定位于14q21-22,基因结构尚未完全弄清。与M-Gp为同工酶,除5′非翻译区序列不同外,其余部分相同。

肝糖原分解需要肝糖原磷酸化酶(H-Gp)参与,H-Gp缺陷,同样引起肝脏中糖原堆积。对Mennonite家系用PYGl基因侧面遗传标志进行连锁分析证实此家系的Ⅵ型GSD与PYGL基因连锁,多点优势积分(LOD score)为4.7。对反转录-多聚酶链反应(RT-PCR)产物进行测序发现患者PYGL mRNA的外显子13全部或部分缺失。

本型患者临床表现虽然也有肝大和低血糖,但症状较轻,因为患者M-Gp活性正常,故活动时不引起低血糖。

Ⅶ型GSD表现为肌无/肌痛/发作性溶血

由于磷酸果糖激酶(PFK)基因突变而致PFK活性缺乏或减低所引起,1965年首次报道,到1996年已报道30例。PFK有3种同工酶,即PFKM、PFKP及PFKL,分别由不同基因编码,称之为肌肉、血小板和肝型PFK,基因分别定位于1、10p和21号染色体。Ⅶ型GSD由PFKM基因发生突变所致。

本型患者的临床表现极不均一,从典型的临床表现到无任何症状。典型临床表现为劳动时肌肉乏力,肌痛反复发生的溶血综合征,表现为肌球蛋白尿,纯合子和杂合子均可发病。有些患者从儿童期即发病,有少数患者到80岁才被诊断出来,患者只表现为进行性下肢软弱无力。有的家族中两代人均有病,先证者有病,其父亲和1个弟弟有PFK缺陷,但无症状。有的有溶血综合征,另外的患者可无。研究表明基因型与表型无相关性。PFK酶为糖尿溶解的重要酶,由于肌糖原溶解发生障碍,故最常见症状为肌肉无力。实验室检查:红细胞中己糖-1-磷酸水平升高,2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)水平降低,血尿酸可以升高,可能是由于己糖-1-磷酸旁路过分活跃所致。

Ⅷ型GSD常并发肝硬化和肝肿瘤

本型在文献中明确标明糖尿累积病Ⅷ型,但在一些大型儿科参考书中却未见此分型。由何种酶发生突变,文献中也未统一。有些作者认为是肌肉磷酸化酶6激酶有缺陷,也有作者认为是由于磷酸化酶激酶α亚单位基因有突变(α亚单位基因位于Xq12-q13上)。如为后者则本型可归入Ⅸ型GSD。在所报告的Ⅷ型病例中,临床表现也不均一,如Kornfeed等文献复习中有1例为美籍印第安人患Ⅷ型GSD患者,死后尸解示:大体解剖有严重脑萎缩,但脑皮质外表厚度保留。纹状体糖原量增加5倍,脑皮质增加50倍,超微结构糖原贮积点主要在远端轴突,同时有大量脂褐质堆积,这可能与患者死前存活时间较长有关。Shiomi等报道1例日本女患者患Ⅷ型GSD,临床表现为肝硬化和肝细胞瘤。剖腹探查瘤直径,活检病理诊断为腺瘤样增生。而Buhre等报道1例胎儿发病的严重肌肉糖原累积与磷酸化酶6激酶缺陷有关。据此,Ⅷ型GSD是否为独立类型,目前尚未得到公认。

Ⅸ型GSD表现为生长迟缓/肝大/血胆固醇-甘油三酯升高

本型是由于磷酸化酶激酶(PHK)活性减低所致,包括一组不均一的GSD,磷酸化酶由腺苷环化酶,依赖于cAMP的蛋白激酶和磷酸化酶激酶的级联反应而激活,磷酸化酶激酶由α、β、γ、δ4个亚单位组成,且多由不同的基因编码。在不同组织中,前述亚单位表达不同,这些亚单位的基因发生突变,则可使磷酸化酶活性缺乏而引起不同组织中的糖原堆积。根据受累器官的不同可分为4种表型。

伴性X遗传性肝PHK缺陷

这是本型中最常见的一种表型,由定位于Xp22.1-p22.2染色体上的PHK组成成分的α亚单位基因发生突变而致,患者肝和红、白细胞中的PHR活性减低,而肌肉中的PHK正常。临床特征:5岁以前生长迟缓,肝大,肝转氨酶、血胆固醇、甘油三酯轻度升高,禁食状态偶出现酮症,因肌肉中PHK正常,故血清乳酸和尿酸常正常。随着年龄增长前述临床表现可逐渐恢复正常,酶学检查PHK证明红细胞、白细胞中PHK活性减低,肝活检表现肝细胞因糖原堆积而增大,可有纤维化,堆积的糖原呈玫瑰表型。

肌肉-特异性磷酸化酶激酶缺陷

这一表型是由于肌肉中PHK中的α亚单位突变,基因定位于Xp12,患者肌肉中PHK活性低,而肝和血中红细胞、白细胞中正常,临床特征主要表现为肌肉痉挛,运动可出现肌球蛋白尿,亦可表现为进行性肌无力和肌萎缩。

肝和肌肉中PHK缺陷

此种表型为常染色体隐性遗传,主要是组织PHK的β和γ亚单位基因突变所致。临床表现既有肝PHK活性缺乏,又有肌肉中PHK缺陷的特征,肌活检测定PHK活性减低。

心肌PHK缺陷

PHK缺陷只限于心肌中,患者在婴儿期至出生后即有心肌病,并迅速进展到心力衰竭,常因此而夭折。心电图检查有高的QRS波,PR间期缩短。PHK活性只限于心肌中减低,肝和肌肉中则正常。此种表型临床上极为少见,文献中只有几例报道。

Ⅺ型GSD以肝大/低血糖症/生长迟缓/糖-氨基酸-磷酸盐尿为特征

此型又称Fanconi-Bickel综合征(FBS),文献中称之为Ⅺ型GSD。严格来讲,此型无糖原代谢障碍,应不属于GSD,但事实上体内一些组织中确有糖原堆积,从病理学上看属于GSD范畴。FBS的病因为葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)基因即SLC2A2基因发生突变,该基因定位于3q26.1-q26.3。GLUT2基因在肝、胰岛、红细胞和小肠均有表达。Santer等总结了本型患者自1949年首次报道以来到2002年止,88个家庭,109 个FBS患者,其中50%的患者作了分子遗传学分析,有33种突变包括错义、无义、移码和拼接突变,如IVS2-2A→G、Q287X、L389P、V423E和密码子5赖氨酸即停止编码等。本型病例较为罕见,其临床特点:①肝大。②对葡萄糖和半乳糖不耐受。③禁食时发生低血糖。④生长迟缓。⑤特发性肾病,表现为近端肾小管功能不全,有特性糖尿、氨基酸尿磷酸盐尿和碳酸盐丢失。实验室检查有低磷血症、低血糖(轻度),转氨酶、碱性磷酸酶升高,但血清乳酸和尿酸正常。由于GLUT2在肝、小肠、胰岛和肾小管上皮细胞不能进行跨膜转运,导致糖原在肝和肾脏内堆积所致。X线检查,可见肝肾增大、骨骼佝偻病(由于低磷血症)。有些病例还可表现为小肠吸收不良,无肝大。

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