维生素B12(钴胺素)认知详解

19世纪中期,Addison描述了恶性贫血(pernicious anemia),但没有同时认识到最重要的脊索亚急性联合变性(subacute combined degeneration)。19世纪末至20世纪初,Lichtheim、Putnam和Dana等将恶性贫血和脊索亚急性联合变性联系起来。20世纪20年代,Minot和Murphy 发现进食大量肝组织不但可以治疗恶性贫血,而且还可预防神经病变的进展,延长患者的生命约2年。20世纪20年代后期,Castle证实,胃黏膜提取物(内因子,intrinsic factor)是肠道吸收外因子(extrinsic factor)的必须物质,后来证明该物质即维生素B12 (VB12)。从20世纪20~40年代,制备的许多可供肌注和静脉注射的肝提取物用于恶性贫血的治疗。1947年,Folkers等分离了维生素B12,Smith、West与Reisner等随即用它治疗了脊索亚急性联合变性,取得良好效果。1955年,Hodgkin用X-线晶体衍射法鉴定了氰钴胺(cyanocobalamin)的分子序列,1960年开始人工合成,1960年证明恶性贫血的自身免疫发病机制。

维生素B12

维生素B12是一类含有咕啉(corrin)环的类咕啉(corrinoids)化合物,钴胺素(cobalamin)是维生素B12的通俗名称。维生素B12分子中含有4个还原的吡咯环连在一起形成的咕啉环,是维生素B12分子的核心。事实上,人血清中大约1/3的维生素B12并非钴胺素,而是其他的类咕啉,它们在代谢上对人体是不具有生物学活性的,但对细菌有活性。许多微生物学分析发现,维生素B12缺乏者其维生素B12血清水平正常,是因为该分析法实际上测定的是类咕啉而并非钴胺素,用竞争抑制放射分析法测定钴胺素可避免这个问题。本节中的维生素B12是指对哺乳类及微生物均有生物活性的钴胺素。

存在于细胞质内的甲基钴胺素和存在于线粒体内的5’-脱氧腺苷钴胺素(又称辅酶B12)是哺乳类组织中最主要的辅酶形式,为合成蛋氨酸所必需。两者对光均不稳定,光解后形成水钴胺素。在氰存在的条件下可形成含-CN基的钴胺,称氰钴胺素(cyano-cobalamin),它在自然界很少,主要为人工合成产品。氰钴胺素为一种深红色结晶,溶于水、酒精及丙酮,不溶于三氯甲烷;可以1∶80溶于水中呈中性并且对热稳定,在强酸或强碱溶液中可受热破坏;其最佳的稳定性在pH 4.5~5.0;其活力易被重金属及氧化还原剂所破坏,但短时间的高压消毒(121℃)不被破坏。

维生素B12吸收需要内因子-维生素B12受体参与

自然界存在的维生素B12都是由细菌合成的,除非受微生物污染,植物中并不存在这种维生素。食物中的维生素B12主要以甲基钴胺素和辅酶维生素B12形式存在,并且均与蛋白质结合。人体不能合成维生素B12,主要依靠动物性食品提供,含量丰富者有肝肾组织、肉类、蛋类和乳类制品。维生素B12的吸收和转运涉及一系列复杂步骤,包括:

  1. 维生素B12与食物的解离;
  2. 维生素B12在胃内与R-蛋白(R-binder)形成结合物;
  3. 结合物在小肠上段经胰酶的消化并将维生素B12转至内因子(intrinsic factor,IF),形成维生素B12-内因子复合物;
  4. 维生素B12-内因子复合物与回肠细胞受体结合,通过胞饮作用进入细胞并与转钴蛋白Ⅱ结合。

肠吸收内因子结合型维生素B12(intrinsic factor-bound cobalamin)需要依赖于吞饮受体(cubilin),而靶细胞膜受体负责结合性维生素B12的细胞内转运。转钴蛋白Ⅱ将维生素B12转运至各组织。上述吸收和转运的任何环节出现异常均可导致维生素B12代谢紊乱,造成巨幼细胞贫血。血液中的维生素B12主要以甲基钴胺形式存在。正常成人约有3~5mg的维生素B12储存量,约80%储于肝脏,需要量仅为1~2μg/d,机体储备可供数年之需。维生素B12排泄甚少,主要经尿排泄,约30ng/d。泪液、唾液及乳汁亦有微量排出。经胆汁排泄的部分维生素B12可被肠道再吸收,构成维生素B12的肠肝循环。

回肠段的肠黏膜表面细胞上存在IF-维生素B12的受体,在有游离钙离子存在的条件下,该受体可专一识别并摄取IF-维生素B12络合物。影响游离钙产生及利用的因素均可影响维生素B12的吸收(如胰腺疾病及口服二甲双胍等)。大剂量的VC(≥500mg)对食物中维生素B12的利用可产生不利的影响,摄入≥1g的VC可能发生维生素B12缺乏症。多种维生素制剂中10%~30%的维生素B12转化成对人体无价值的类似物,其中部分是由于制剂中的VC、铁和其他抗氧化营养素的氧化还原作用产生抗维生素B12物质。药理剂量的维生素B12的吸收是以扩散方式完成的。不论维生素B12摄入多少,在肠道中大约只有1%的游离维生素B12被吸收。

特异性结合蛋白转运维生素B12

维生素B12从肠黏膜细胞经门静脉系统进入血液循环即与血浆中的结合蛋白结合。人类血浆中存在3种维生素B12的结合蛋白,即TCⅠ、TCⅡ、TCⅢ(transcobalamin Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)。TCⅠ和TCⅢ为糖蛋白,主要由颗粒细胞合成,也可由唾腺及胃黏膜细胞合成,因此称为唾液蛋白或R蛋白。TCⅠ和TCⅢ并不参与将维生素B12转运至靶组织的过程,TCⅢ可能参与维生素B12运回肝脏并进行代谢。TCⅠ和TCⅢ的作用可能为:一方面保护维生素B12不被细菌所利用;另一方面将含维生素B12类似物的复合物从体内清除出去。TCⅡ在肝细胞中合成,是一种β-球蛋白。1mol TCⅡ可与1mol的维生素B12或其类似物相结合而形成holoTCⅡ,其作用是将维生素B12从肠道运输并释放到所有合成DNA的细胞,如生血细胞、大脑胶质细胞等。

维生素B12的靶组织包括肝、肾、骨髓、脑、胎盘等,这些靶组织的细胞表面存在holoTCⅡ的受体。血清holoTCⅡ降低是维生素B12负平衡的最早指标,在血清总维生素B12降低或缺乏症状出现之前即已降低。正常情况下,约80%以上的血清维生素B12与TCⅠ和TCⅢ结合,称为血清全结合咕啉,仅20%与TCⅡ相结合。全结合咕啉的半衰期约为240小时,holoTCⅡ的半衰期仅为6分钟,因而在无维生素B12吸收的情况下,1周内holoTCⅡ下降至正常水平之下,而总血清维生素B12(较晚期指标)和血清全结合咕啉(晚期指标)在以后2~4个月内仍在正常水平之内。

人体维生素B12的贮存量估计为1~10mg,其中约90%贮存于肝脏,其余可贮存于血液(以全结合咕啉形式存在)及其他组织的细胞中,由于在血液和细胞中(如大脑胶质细胞)的贮存量甚微而敏感,因而在肝细胞正常时即可出现缺乏症状如血细胞减少、大脑受损等。全结合咕啉的受体仅位于维生素B12的贮存细胞(肝细胞和单核-吞噬细胞细胞),因而不能为靶组织所直接利用。TCⅡ则存在于所有DNA合成细胞(包括肝细胞和单核-吞噬细胞细胞),是维生素B12释放的携带蛋白质。

肠肝循环有效利用维生素B12

维生素B12的类似物与TCⅠ或TCⅢ结合形成复合物进入肝脏,在肝细胞的溶酶体内将其分解,并由胆汁排出,由于IF与维生素B12类似物的结合能力较弱,因而其重吸收的可能性不大。维生素B12亦主要从胆汁中排出。非素食者约摄入3~7μg/d 维生素B12,肝脏通过胆汁排出5~10μg/d。在胃、胰、小肠功能正常的情况下,可回收约3~5μg/d的维生素B12。即使体内贮存减少,每天胆汁中维生素B12的排出下降至1μg时,其从肠道的回收率几乎达到100%。因此,有效的肠肝循环可避免成年素食者发生维生素B12缺乏病达20~30年之久。

维生素B12以辅酶形式参与生化反应

维生素B12可作为甲基丙二酸单酰辅酶A异构酶(methylmalonyl CoA mutase,MM-CoA异构酶)的辅酶,参与甲基丙二酸单酰辅酶A转变为琥珀酸单酰辅酶A的反应,该反应在奇数碳原子脂肪酸的代谢中起重要作用。维生素B12亦可作为β-甲基天门冬氨酸变构酶的辅酶,参与β-甲基天门冬氨酸向谷氨酸转化的过程。

此外,维生素B12与叶酸协同参与甲基转移作用,影响体内的多种代谢过程。在哺乳动物已确定有两种维生素B12依赖性酶反应。一种是由同型半胱氨酸合成蛋氨酸,又称甲基同型半胱氨酸。在该反应中,维生素B12由甲基叶酸获取甲基,转变成甲基维生素B12,然后再将甲基传递给同型半胱氨酸,使其转变为甲基同型半胱氨酸。维生素B12缺乏时,上述转甲基反应受阻,甲基叶酸不能转变为合成胸苷酸所需的辅酶形式N5,10-亚甲基四氢叶酸,从而导致DNA合成障碍和巨幼细胞贫血。另一种是将甲基丙二酰辅酶A转变为丁二酰辅酶A。维生素B12缺乏造成丙二酰辅酶A的堆积,影响神经髓鞘形成,从而出现神经系统症状。

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