体内维生素B12的储备较多,故其缺乏多需数年才会导致贫血。因肉蛋类动物性食品富含维生素B12,只有严格的素食者或长期拒绝动物性食品的偏食者是维生素B12缺乏的特殊群体,也偶见于有严重吸收障碍疾患的病人。维生素B12缺乏的主要原因有:
- 内因子缺乏:全胃切除后所有分泌内因子的细胞均丢失,如不加干预,患者最终将不可避免地发生维生素B12缺乏所致的巨幼细胞贫血。发病时间平均在术后5年(2~10年)。少数胃大部切除者亦可发生维生素B12缺乏,但潜伏期更长。恶性贫血患者出现抗壁细胞抗体和抗内因子抗体,造成维生素B12吸收障碍;
- 小肠疾患:小肠细菌过度增殖综合征(病因有盲袢综合征、肠道憩室、瘘管、狭窄等)、回肠切除或回肠旁路术后。其他肠病如麦胶性肠病和热带口炎性腹泻等;
- 药物诱发:某些药物可影响维生素B12代谢,引起可逆性维生素B12缺乏;
- 其他原因:包括慢性胰腺疾病和长期血液透析等。先天性代谢异常所致者如转钴蛋白Ⅱ缺乏症少见。
维生素B12缺乏造成DNA合成障碍
叶酸和维生素B12均为DNA合成过程中的重要辅酶,缺乏时将造成细胞DNA合成障碍。造血细胞受累的特点是细胞核/质发育失衡,细胞核发育落后于细胞质,细胞体积大,呈现巨幼变形态。受累的红系前体细胞不能正常分化发育成熟,大部分在骨髓中原位破坏或凋亡,属于无效造血(ineffective hematopoiesis)。维生素B12缺乏所致的巨幼细胞贫血可引起神经脱髓鞘变,出现相应神经系统表现。
维生素B12缺乏引起恶性贫血伴萎缩性胃炎
维生素B12缺乏引起恶性贫血(pernicious anemia,PA)伴萎缩性胃体胃炎(atrophic body gastritis,ABG)。萎缩性胃体胃炎主要发生于老年人群(85%),而恶性贫血是其晚期表征,患者常因贫血或消化不良而就诊,患者40%还可能存在自身免疫性甲状腺病(autoimmune thyroid disease)和其他自身免疫性疾病,如1型糖尿病、自身免疫性多内分泌腺病综合征(autoimmune polyendocrine syndrome)。
血液系统表现
患者发病缓慢,特别是维生素B12缺乏所致者。早期可无明显症状,就诊时多已有中至重度贫血,并伴以相应的一般表现,如苍白、头晕、乏力、活动后心悸气促等。部分患者出现轻度黄疸,皮肤可呈柠檬黄色。少数患者可有轻度脾大。
血象呈大细胞性(MCV>100fl)贫血。血片中红细胞大小不均,出现数量不等的大椭圆细胞(macroovalocytes)是其特征。偶见有核红细胞。中性粒细胞分叶过多。网织红细胞减少或正常,也可轻度增多。血小板减少常见,严重者可呈全血细胞减少。骨髓增生活跃,以红系细胞增生为主。各系髓细胞均呈巨幼变特征,以红系最为明显,胞体增大,细胞核发育落后于细胞质。可见明显的发育异常或病态造血,如双核或多核巨幼红细胞。红细胞内可见Howell-Jolly小体和Cabot环。巨晚幼粒细胞和巨杆状核粒细胞在发病早期即可出现。巨核细胞胞体巨大,分叶过多,胞质内颗粒稀少。
非血液系统表现
①消化系统:常见症状有食欲不振、腹胀、腹泻或便秘,既可为贫血本身表现,也可为基础病如萎缩性胃炎所致。部分患者可发生舌炎(glossitis),表现为舌质绛红(牛肉舌)和舌痛,可伴有舌乳头萎缩,多见于恶性贫血。②神经系统:有时是主要就诊原因。病变主要累及脊髓后侧束的白质和脑皮质,周围神经亦可受累,维生素B12主要影响神经胶质细胞(Glial cells)髓磷脂(myelin)和细胞间质的结构和功能,出现周围神经病和亚急性脊髓联合变性的表现,如四肢远端麻木、深感觉障碍、共济失调和锥体束征阳性。轻度脑功能障碍以抑郁和记忆障碍为常见,严重者偶可出现精神异常症状。③其他表现:部分患者可有体重降低和低热。
生化检查
①血清维生素B12<74pmol/L可诊断为维生素B12缺乏,因检测影响因素较多,可作为筛查项目。血液标本应在治疗开始前采集;②钴胺吸收试验:亦称Schilling试验,有助于判断维生素B12缺乏的原因;③血同型半胱氨酸和甲基丙二酸测定:用于鉴别病因,维生素B12缺乏两者均升高,而叶酸缺乏只有同型半胱氨酸升高;④脱氧尿核苷抑制试验:用于疑难病例诊断;⑤其他:因无效造血,红细胞在骨髓内破坏,间接胆红素可轻度升高;大多数患者血清乳酸脱氢酶及其他红细胞酶类的活性升高,治疗后活性降低,是判断疗效的良好指标;如不伴有缺铁,多数患者血清铁升高,骨髓内外铁正常或轻度增多;恶性贫血患者胃液分析呈真性胃酸缺乏,营养性叶酸和维生素B12缺乏在有效治疗后,胃酸可恢复正常;约半数恶性贫血患者可检出内因子抗体。
维生素B12缺乏症的诊断
根据大细胞性贫血/神经表现/辅助检查/试验性治疗确立维生素B12缺乏症诊断。
诊断
详细的病史采集有助于判断诱因或基础疾病,包括饮食习惯或饮食史、手术史、用药史以及既往疾病史等。饮食摄入不足是维生素B12缺乏的常见原因。贫血的表现以其程度而定。出现神经系统表现提示维生素B12缺乏。有基础疾病者表现为相应的症状和体征,实验室检查符合大细胞贫血,中性粒细胞核分叶过多,骨髓三系造血细胞呈典型的巨幼变,一般可明确诊断。必要时可选用有关实验室检查,进一步确定维生素缺乏的原因和种类。试验性治疗给予叶酸和维生素B12,如4~6天后网织红细胞上升,有助于确立诊断。
血清维生素B12总量测定的敏感性和特异性低,仅在晚期才有所下降。全反式氰钴胺(holotranscobalamin)是维生素B12的活性形式,是诊断维生素B12缺乏的早期指标而甲基丙二酸(methylmalonic acid,MMA)是维生素B12缺乏的功能标志物(functional 维生素B12 marker),当储存的维生素B12耗尽时,血清甲基丙二酸反而升高。因此,单独全反式氰钴胺降低提示为维生素B12耗竭(depletion,即维生素B12负平衡),全反式氰钴胺降低伴甲基丙二酸升高表示存在维生素B12缺乏的代谢异常,而患者可能尚无临床症状,但对逆转神经病变是治疗的最佳时机。
组织学上的萎缩性胃体胃炎表现为胃体萎缩,血清促胃液素升高而胃蛋白酶原1降低,一般用Schilling试验证明内因子缺乏,长期的幽门螺杆菌感染可能是萎缩性胃体胃炎的重要病因,炎症使胃黏膜破坏。壁细胞抗体阳性更支持萎缩性胃体胃炎的诊断(敏感性73%,特异性100%)。
鉴别诊断
需与其他原因引起的大细胞性贫血鉴别,多数非叶酸或维生素B12缺乏所致的大细胞贫血没有典型的外周血和骨髓髓细胞巨幼变。外周血全血细胞减少需与再生障碍性贫血等鉴别。红白血病及骨髓增生异常综合征患者的骨髓中可出现类似巨幼细胞贫血的变化,称为巨幼细胞样变(megaloblastoid changes),应与之鉴别。