肾结石的发病机制

多种学说解释肾石形成机制

肾钙斑学说

肾内钙化和微结石的成因可以是全身结石盐过饱和的一种表现(异位钙化),也可以是肾组织受各种因素作用导致坏死而钙化的原因。不论异位钙化还是肾损害,都与结石形成密切相关,但有这种病理损害者不一定都形成结石,而结石形成也并非必须以钙化灶为基础。

尿过饱和结晶学说

过饱和溶液可能是结石形成的机制之一。新近报道肾石病的危险因素是磷酸钙和草酸钙的过饱和,甲状旁腺切除后可以减少肾结石的发生率。尿液过饱和是结石形成的“能量”来源。尿液中结石盐的过饱和程度可以用结石盐离子活度积(activity product,AP)与溶度积(solubility product,SP)之比来表示。它与形成固相的自由能(△G)有如下关系,即△G=RT/n(AP/SP)。式中R为热力学常数,T为绝对温度。当活度积低于溶度积时,尿液处于未饱和状态;当活度积高于溶度积时,尿液处于过饱和状态。尿液中也常见到各种结石盐结晶,提示这些结石盐虽在尿液中呈过饱和,但不一定形成结石,说明尿液过饱和仅是结石形成的前提。

抑制因素缺乏学说

尿中抑制因素的概念最早来源于胶体化学。目前学者们对草酸钙、磷酸钙两种体系以及对同质成核、异质成核、生长、聚集各环节起抑制作用的低分子和大分子物质都做了比较系统的研究。在此基础上有人还研究了人工合成抑制结石形成的药物。

游离颗粒和固定颗粒学说

尿中结石成分饱和度提高,析出晶状体后继续长大成为结石。游离颗粒在流经肾小管时不可能长大到足以阻塞集合管的程度。因此,必须有固定的颗粒才能长大成石。晶状体在一定条件下可以大量聚集生长,也可以迅速聚集变为大的团块,借助黏蛋白黏附在细胞壁上。此外,肾小管损害也有利于晶状体附着。颗粒在尿路中滞留是结石长大的重要因素。

取向附生学说

结石的各种晶状体面的晶格排列相互间常有明显相似之处,两种晶状体面如有较高的吻合性即可取向附生。取向附生的结果是在体外比较简单的液体实验中取得的,在复杂的尿液中,这种机制的重要性尚待证实。

免疫抑制学说

该学说认为,结石的形成存在免疫和免疫抑制问题。感染或环境因素的作用可缩短或延长结石形成的潜伏期。一旦免疫系统受到激惹,淋巴细胞即产生抗体,由α-球蛋白转运并侵犯肾脏上皮细胞引起肾石病。

多因素学说

Robertson等提出,结石形成的6个危险因素是:①尿pH降低或升高均可能导致结石的形成。②尿草酸增高。③尿钙增高。④尿尿酸增加。⑤尿中促进结石形成的物质增加,包括尿结晶增多、Tamm-Horsfall蛋白(TH蛋白)、细胞分解产物、磷脂、细胞及其碎片等。⑥尿中抑制结石形成的物质减少,包括焦磷酸盐、枸橼酸、镁离子、二膦酸盐等。最近,巨噬细胞和细胞生长因子在结石形成中的作用也受到关注。近年报道草酸离子和草酸钙结晶能够刺激肾脏上皮细胞MCP-1的表达。

目前确认的结石促进物和抑制物见下表。除此之外,还有天然及人工合成的抑制物如某些中草药、人工半合成酸性黏多糖等。近年也有报道认为Tamm-Horsfall蛋白可能抑制晶状体的聚集。

尿液中结石形成的促进物和抑制物

尿液中结石形成的促进物和抑制物

注:TH蛋白(THP):Tamm-Horsfall protein

成核基质是形成结石的必需物质

糖胺聚糖对结石的影响

GAG的酸性羟基和己糖胺硫酸基带有负电荷。除透明质酸外,其他GAG均具有硫酸基,易与带有正电荷的钙结合,且与带有负电荷的草酸有拮抗作用。成人一天可产生250mg GAG,其中约10%从尿中排泄。尿中的GAG多为蛋白多糖分解酶的产物,经肾小球滤过或由肾小管分泌到尿中。不同种类结石的基质中,GAG种类不同,如一水草酸钙基质中的主要成分是硫酸类肝素,二水草酸钙结石基质中的主要成分是硫酸类肝素和透明质酸,而磷酸钙结石则以透明质酸为主要成分。

硫酸类肝素和透明质酸浓度的增高对草酸钙结晶凝集的促进作用增大。硫酸类肝素对草酸钙结晶凝集的促进作用略大于透明质酸,而两者混合则有极强促进结晶凝集的活性。

基质大分子物质

对结石的形成起了决定性作用,包括:

  1. Tamm-Horsfall蛋白(TH protein,TH蛋白):TH蛋白既可抑制也可促进结石形成。
  2. 肾钙素(nephrocalcin):肾钙素(14kD酸性糖蛋白)的氨基酸组成的特点是富含天门冬氨酸和谷氨酸,而赖氨酸、精氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的含量极少。应用免疫组化将其定位于近端肾小管和髓袢上行支。
  3. 晶状体基质蛋白(crystal matrix protein,CMP):CMP对草酸钙结晶的生长凝集有强烈抑制作用。CMP不仅来源于血液,也可能来源于肾脏的分泌。
  4. 血清蛋白:血清蛋白与草酸钙结晶结合可进入结石基质。此外基质中尚含有α-球蛋白,偶含γ-球蛋白。
  5. 骨桥素(osteopontin,OPN):是一种能抑制肾结石成核的细胞因子。但OPN为一种糖蛋白,可将成骨细胞和羟基磷灰石连接。此外,肾积水、尿路感染时也可使OPN在肾组织中表达增加。
  6. 钙防素(calprotectin):肾脏钙防素可能主要由巨噬细胞分泌,存在于远端肾小管及其周围部位。肾脏形成结石时,局部的钙防素明显增多。

血钙升高和血磷降低促进结石发展

原发性甲旁亢

PTH作用于肾脏,减少磷酸盐的重吸收,增加尿磷酸盐的排泄,使血磷显著下降。通常血钙与血磷的乘积为一常数,血磷降低可加重高钙血症。因此,约60%的甲旁亢患者可同时并发肾石病。前列腺素和胰岛素对高尿钙的形成也有一定作用。

肾小管酸中毒

因酸中毒引起骨骼脱钙,钙自尿中排出而形成高尿钙症。Ⅰ型肾小管酸中毒患者最易形成结石或肾钙盐沉着症(以草酸钙型最常见)。

原发性高草酸尿症

原发性高草酸尿症(primary hyperoxaluria)亦称为原发性尿草酸过多症、高草酸尿症综合征或Bird病。本症包括两种遗传性乙醛酸(glyoxylate)代谢病的统称,其特征是草酸盐过度合成和尿路排泄增多,导致组织内草酸盐蓄积,肾草酸钙沉着。临床上可分为两种类型:

  1. 儿童期反复发生草酸钙结石和肾钙质沉着,导致成年早期进行性肾功能不全和肾衰竭;
  2. 婴幼儿期,肾钙质沉着导致幼儿期或儿童早期肾衰竭,但无结石。

草酸钙构成植物的骨架或真菌的菌丝,往往是结石的生成因素。草酸代谢异常所致高草酸尿在结石形成过程中有重要意义。原发性高草酸尿症为遗传性疾病,极易形成结石。双侧肾脏的草酸钙沉着、尿路感染、尿石病和肾衰竭。65%在5岁前出现症状,80%在20岁前死亡。由于继发性肾纤维化和草酸钙在肾皮质和髓质的沉着,引起肾小管细胞的损害、肾盂肾炎和肾盂积水。草酸钙结晶也可见于肾以外的组织,如软骨、心肌、骨髓等组织,引起呕吐、肾绞痛或有手足搐搦。病情呈进行性发展,常于早年夭折。获得性者于成年早期发病,表现为渐进性肾衰竭。

临床上遇有下列情况之一时要想到本症可能:

  1. 儿童期反复出现草酸钙肾石病或肾钙沉积症,或两者兼有,导致早发性肾衰竭。一些病例还可合并严重的外周血管功能不全。
  2. 肾盂肾炎、肾盂积水、进行性肾功能不全,肾及其他组织中草酸钙沉着,血液中草酸盐增高,尿草酸盐每天排出量100~400mg(正常为40mg),可有蛋白尿、血尿、管型及草酸钙结石。
  3. 低血钙症。
  4. 肾结石和骨质疏松等改变。
  5. 草酸盐和羟乙酸盐增高(Ⅰ型)或草酸盐和L-甘氨酸盐增高(Ⅱ型)。

肠源性高草酸尿症患者尿中的草酸主要来源于饮食。回肠切除或行空肠-回肠吻合术(肠间短路)后,脂肪吸收不良,肠道内脂肪酸增加。此时,肠道内的钙与脂肪酸结合形成肠石,与草酸结合的钙减少,可被吸收的游离草酸增多,因此服用钙剂可降低尿中草酸含量。然而,口服钙不应超过3.0g/d,否则尿钙可轻度升高。大量饮用矿泉水后,由于钙摄入增多,所以尿钙增多,而尿草酸排出却减少。

草酸钙结石形成的大致过程如下:在结石的致病因素条件(如高草酸尿、感染和肾积水)下,在远曲肾小管腔内或肾小管细胞内形成结晶,肾组织局部草酸浓度亦增高。前者使结晶继续生长、凝集、黏附,滞留在肾小管腔内上皮细胞并形成结石颗粒。后者诱发巨噬细胞聚集,吞噬草酸和草酸钙结晶,同时释放骨桥素和钙防素,在细胞因子的参与下,形成结石核心,并向管腔脱落,形成结石。

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