凝血系蛋白的功能区

功能区

凝血系所涉及的每一个蛋白(酶原、辅因子前体蛋白及调节蛋白)都含有多种功能单位。结构相似的功能区提示在蛋白合成中有相似的功能。这些功能区分别指导蛋白分子的运行、转录后的修饰、与膜的结合、蛋白复合物形成和发挥酶的功能。蛋白功能区在分子中互相独立地折叠成团并相互有着联系。

 凝血因子、辅因子及其调节蛋白的功能区

凝血因子、辅因子及其调节蛋白的功能区

酶原蛋白含有一个信号肽、活化区和催化功能区。维生素K依赖性蛋白含有前肽和γ-羧基谷氨酸(γ- Gla)区;其他重要功能区包括上皮生长样因子(EGF)区、环状结构域(kringle)区和重复序列区。组织因子(TF)是一种透膜蛋白,其透膜区掩在脂质双层中,结构不同于其他蛋白。辅因子FⅤ和FⅧ的结构上极相似。上图中以小箭头指出成熟蛋白合成过程中肽键裂解部位,粗箭头表示蛋白活化时肽键裂解部位。

功能区结构

各种凝血因子多种功能区均来自共同祖先的基因,由不同外显子编码。

信号肽

未成熟的凝血蛋白含一短肽名信号肽。后者促进形成中的多肽链进入内浆网。15~30个氨基酸的信号肽由疏水氨基酸支配,在内浆网中被裂解而除去。分泌到血液中的成熟分子大多数为单链糖蛋白。

前肽/γ-羧基谷氨酸富含区

维生素K依赖蛋白在信号肽N端的富含γ-羧基谷氨酸(γ- Gla)区之间有一前肽。前肽氨基酸长:FⅨ18个、PC 24个,由单一外显子编码。前肽在近Gla区有γ- Gla作用识别位点,诱导蛋白合成后的γ-羧化作用。

Gla是位于肝细胞内浆网中羧化酶的底物。通过依赖维生素K的羧化作用产生双羧基的γ- Gla,使维生素K依赖性蛋白能成为凝血因子而具有生理功能。羧化作用后,前肽从成熟蛋白分离而完成蛋白转录后的修饰过程。γ- Gla富含区约40个氨基酸长,其中含有10~20个γ- Gla。γ- Gla是蛋白与Ca2+桥联部位,故Gla区能促进蛋白与膜磷脂的Ca2+依赖性结合,是维生素K依赖性蛋白产生促凝功能的特性所在。

牛凝血酶的γ- Gla区三维结构必需存在Ca2+时才能显示;10个γ- Gla中4个在一侧,2个在另一侧组成羧化物(盐或脂)表面(下图)并呈串状直线地螯合25个Ca2+,从分子一侧延伸到另一侧。NH2末端的丙氨酸打圈形成环,在Gla- 17. 22间形成离子对。

 γ-羧基谷氨酸区三维结构——钙离子结合区,并与膜蛋白相互反应

γ-羧基谷氨酸区三维结构——钙离子结合区,并与膜蛋白相互反应

三维结构中除Gla-6外,几乎所有γ- Gla都参与凝血酶原的生理功能。因此,γ- Gla富含区通过独特的折叠结构表达一个膜的结合部位,促进蛋白与膜表面的结合。

上皮生长因子样区

许多蛋白质都有花边状的上皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)样区。该区结构与EGF前体物十分相同。EGF区43~50个氨基酸长,由3个二硫键组成特殊共价键结构。某些蛋白的EGF区介导蛋白与细胞表面EGF样受体的结合,FⅩ、APC的EGF区则介导蛋白与FⅤ受体区的结合,FⅨa的EGF区介导蛋白与FⅧa受体区结合。凝血蛋白的EGF区参与蛋白复合物的形成。某些维生素K依赖蛋白的EGF区含羧基化的天门冬氨酸,能和Ca2+以高亲和力结合。磁共振分光镜分析显示FⅨ、FⅩ、FⅦ和PC含2个邻近的EGF。FⅨ和FⅩ的EGF结构相同。PS含4个EGF区,FⅫ含3个不相邻的EGF区,tPA和前尿激酶(Pro- uk)含1个 EGF区。

Kringle区

Kringle区,一种环状结构域是蛋白质的另一种花边状结构,凝血酶原、FⅫ、纤溶酶原、Pro- UK和tPA都含Kringle,约100个氨基酸长,由三个二硫键组成的特殊结构。凝血酶原Kringle三维结构显示其中2个二硫键桥的硫原子紧挨、折叠成椭圆形扁球状。各种蛋白的Kringle内部结构相同,但分子表面不同使之功能不同。Kringle在形成蛋白复合物中可能起识别作用。凝血酶Kringle虽不参加膜结合,但其第二Kringle在凝血酶原-凝血酶原酶复合物中能与FⅤ结合。

催化区

凝血因子都含有与胰蛋白酶、糜蛋白酶结构高度同源的催化区,通过有限的蛋白溶解作用、肽键裂解,使无活性的酶原转化成活性的酶。故这一区含酶的机制能裂解肽链、识别大分子亚单位以及能结合特殊蛋白抑制剂而下调酶的活性。促使血液凝固的蛋白酶都属丝氨酸蛋白酶家族。后者共同的特点为发挥酶的作用需要在活化位点上使丝氨酸、天门冬氨酸和组氨酸三合一,组成催化三联体。催化区具有活化位点,其内部核心与胰蛋白酶几乎相同;核心周围区的分子表面负责限定延伸的底物和酶核心的结合。从α-凝血酶结晶结构的发现提供了许多新信息,2个阳性电荷氨基酸斑片位于邻近C端B螺旋链的肝素结合位点和纤维蛋白原结合副位点;A、B链互相反应能由氨基酸电荷来稳定;峡谷裂口状的活化位点可能与凝血酶具有狭的底物特异性有关。

其他功能区

止血系蛋白的其他花边包括芳香族氨基酸堆积区、FⅪ的重复序列区和Ⅰ、Ⅱ型纤维连接素功能区。这些功能区的功能尚不十分明了。

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