所有的组织器官都经历增龄性变化,或称衰老性变化,不同之处在于有些器官和组织比另一些更明显。例如皮肤的衰老性变化极易被察觉,而其他组织有时则不易显现出来。唾液腺也不例外,也经历增龄性变化。然而,唾液腺的衰老性变化在不同的动物表现不同,甚至在不同的腺体也有程度和性质的差异。

形态学变化

与其他方面的研究不同,唾液腺形态学的增龄性改变大多来自人体组织,动物研究的结果相对较少。

腮腺

人体腮腺组织的增龄性变化是腺泡减少,脂肪组织增加。16~35岁年龄组腮腺腺泡细胞的比例为48. 1%,而36~55岁组为44. 2%,56~75岁组为38. 7%,大于75岁组为32. 5%。与此相反,导管所占比例却没有大的变化,分别为6. 9%、6. 7%、6. 8%和7. 1%。结缔组织比例在上述年龄组分别为21. 4%、21. 2%、27. 7%和27. 1%。这些结果显示,腮腺的增龄性改变是腺泡萎缩,结缔组织增加。

(1)实质细胞的改变:人腮腺腺泡的改变不大,多数情况下观察组织切片时不易马上区别出来。一般来说,75岁以上的腺体则较易看到萎缩的腺泡和增生的脂肪组织。年轻人的腮腺切片显示导管系统很均匀,没有导管扩张。而老年人则显示导管系统不均匀一致,极易看到扩张的导管。

(2)纤维化与脂肪变:人腮腺常有与年龄相关的纤维化,但常常为脂肪组织所掩盖。脂肪变的个体差异较大,有时年轻人中亦可见到大量脂肪。

下颌下腺

(1)实质细胞的变化:人下颌下腺的增龄性改变主要为分泌终端的减少和导管及其他组织的增加。分泌终端在下颌下腺中的比例在16~25岁年龄组为62%,26~35岁组为58. 5%,36~45岁组为52%,46~55岁组为49. 8%,56~65岁组为46. 2%,66岁以上组为40. 9%。导管的比例逐渐增大,在上述年龄组分别为8. 4%、9. 2%、9. 6%、9. 8%、10. 2%和10. 9%。分泌终端增龄性形态学变化为分泌颗粒的减少、细胞缩小、管腔变大。导管的改变为增生和扩张。不同节段的导管变化也不尽相同。一般来说,纹管的比例随年龄增长而减小,而其他小叶内导管及小叶外导管却随年龄的增长而增多。16~25岁年龄组纹管占全部导管的比例为60. 2%,26~35岁组为59. 2%,36~45岁组为58. 1%,46~55岁组为51. 8%,56~65岁组下降到51. 5%,66岁以上组为43. 4%。与之相反,小叶内非纹管导管及小叶外导管的比例为16~25岁组为39. 8%,26~35岁组为40. 8%,36~45岁组为41. 8%,46~55岁组为48. 2%,56~65岁组为48. 9%,66岁以上组为56. 4%。

(2)纤维化:下颌下腺内结缔组织增生,呈现纤维化倾向。结缔组织比例呈逐渐增加的趋势,16~25岁组为25. 4%,26~35岁组为27. 0%,36~45岁组为30. 5%,46~55岁组为32%,56~65岁组为33. 8%,66岁以上组为35. 4%。形态学特征为胶原纤维逐渐增多、致密。

(3)脂肪堆积:下颌下腺脂肪组织所占的比例随年龄而增加。16~25岁组为4. 3%,26~35岁组为5. 5%,36~45岁组为8. 2%,46~55岁组为8. 4%,56~65岁组为9. 9%,66~75岁组为10. 4%,76~85岁组为13%,86~95岁组为15. 1%。脂肪组织从间隔区逐渐浸润到上皮组织区。同时亦可见到脂肪蓄积在上皮细胞内。

(4)淋巴细胞浸润:衰老的下颌下腺常伴有淋巴细胞浸润,多发生在小叶区,这可能是由于有局部炎症,例如阻塞性炎症。

(5)导管内沉积物:导管内沉积物可能是唾液腺结石的起始。沉积的发生随年龄的增长而增加。16~35岁年龄组的平均导管内沉积物数量为1. 1/cm2,而36~55岁组为2. 4/cm2,56~75岁组为3. 5/cm2,76 ~95岁组为5. 5/cm2。沉积物染色多为嗜酸性,但也有其他性质的,如钙化沉积物。

(6)血管的变化:下颌下腺血管也呈增龄性退行性改变,尤以中老年人更为明显。血管的改变主要发生在中小血管。这些变化可能引起毛细血管损害。

舌下腺

人舌下腺的增龄性改变主要为腺体体积减小、分泌终端萎缩、导管增加、分泌细胞被纤维或脂肪取代、细胞肿瘤样变、形成管状结构、血管阻塞、单核细胞浸润。这些改变的发生率随年龄的增大而增加。例如,分泌终端严重萎缩的发生率在0~30岁组为0%,31~60岁组为12. 5%,而61~90岁组为17. 1%;管状结构形成的发生率在上述三个年龄组分别为0%、6. 3%、31. 4%。Azevedo等(2005)对93名没有影响唾液腺功能的疾病的人做了唾液腺组织学检查,发现腺泡萎缩、纤维组织增生、脂质增多、肿瘤细胞样变、血管阻塞的发生率与年龄呈正相关。Moreira等(2006)也发现,随着年龄的增加,舌下腺腺体体积减小,其中腺泡体积减小54%、导管系统增加63%、基质增加3. 6倍、脂肪组织增加23倍。

小唾液腺

人小唾液腺增龄性改变的研究多集中于唇腺。最常见的改变为腺泡萎缩,导管增生纤维化。亦可见到小叶内导管扩张。脂质的蓄积则不如大唾液腺那样严重。这可能与唾液腺的性质有关,黏液性腺体一般不易沉积脂质。相反,浆液型腺体则易于为脂肪浸润。例如,黏液性舌腺则含有很少脂肪,而浆液型舌腺则被脂肪组织广泛取代,其机制仍有待于探讨。

动物唾液腺的增龄性变化

使用动物实验进行增龄性改变的研究主要限于大鼠下颌下腺,而且增龄性变化明显小于人体。比较6个月和24个月的大鼠下颌下腺组织发现老龄大鼠的分泌终端细胞减少,但其他的研究未能证实这些结果。老年大鼠舌下腺并无这种改变。因而从腺体的细胞构成来看,啮齿类动物的唾液腺可能并不发生类似人类的改变。大鼠腮腺和下颌下腺细胞的增龄性改变主要有:细胞增大,嗜酸性染色,细胞核增大,核仁明显,双核细胞增多。年老大鼠的下颌下腺常见到闰管增生扩张,而颗粒导管则缩短,呈退行性变化,主要表现为核固缩,细胞变短,分泌颗粒减少。小鼠的颗粒导管亦呈类似变化。衰老的大鼠腮腺和下颌下腺细胞内常见到脂滴。导管管腔内沉积物可在老龄大鼠腮腺中看到。

细胞超微结构的改变也已在大鼠的唾液腺中观察到。老龄大鼠下颌下腺细胞中常可见到内质网的减少,脂褐质的增加。大鼠腮腺亦可发生类似改变。导管系统的改变主要有分泌颗粒、粗面内质网及高尔基复合体的减少。

基因改变

唾液腺的基因表达是否有增龄性改变,研究很少。Srivastava等(2008)使用Affymetrix GenChip HGU133plus2. 0阵列比较了老年人(65~69岁)与年轻人(19~38岁)腮腺基因的表达。发现老年女性有155种基因表达增加,其中许多与生物功能有关,如趋化因子(CXCL10)、电子转运(DHRS2)、离子转运(SLC10A4)、抗体加工(HLADQA1)、蛋白分解(UBD)等等。目前这方面的研究仍很薄弱。

功能改变

唾液腺功能有无衰老性改变,曾经存在很大争议。从形态学改变推测,一定存在功能改变,但早期测定不同年龄组人群的唾液流率一直不能肯定这种假设。近年来的研究表明,唾液腺的功能的确随年龄的增大而减弱。

唾液流率的改变

唾液流率是反映唾液腺功能最重要的指标。80年代以前,人们普遍认为,随着年龄的增长,唾液腺分泌唾液的功能逐渐减低。然而,80年代以后,研究人员开始注意到大多数老年人服用不同种类的药物,如抗焦虑剂、抗高血压药物及治疗心血管疾病的药物,其中有些可明显改变唾液的分泌。这种未控制的因素使唾液分泌随年龄减低的结论大大动摇。后来,数次小样本测定不服用药物的健康人唾液流率,结果变化很大,难以做出清晰的结论。值得注意的是,有几个大样本调查发现,老年人唾液流率显著减低(表3-17)。

表3-17 人唾液非刺激流率的增龄性减低

人唾液非刺激流率的增龄性减低

有:有增龄性减低;无:无增龄性减低;—:未测

值得注意的是,口干的感觉主要与下颌下腺、舌下腺及小唾液腺的非刺激流率有关,其中最重要的可能是小唾液腺的分泌。腮腺的功能是进食时分泌大量唾液,而非刺激状态下的分泌速率很小,在持续湿润口腔黏膜方面不起重要作用。然而,对小唾液腺唾液分泌的增龄性改变测定很少。Smith等(1992)测定了264名17~76岁的受试者,发现下唇腺的分泌速率在61~70岁组和71~76岁组明显低于10~20岁组。

老年人唾液分泌减低的原因还不清楚。如前所述,老年人唾液腺分泌终端萎缩可能是分泌功能减低的成因之一。Yeh等(2000)发现,唾液分泌速率与颞下颌关节的咬合力相关。他们测定了399名不同年龄的健康人,从35岁开始,每10岁为一个年龄组,即35~44岁、45~54岁、55~64岁、65~74岁、75岁以上。随着年龄的增高,颞下颌关节的咬合力下降,唾液分泌也减低。由于咬合力是咀嚼功能的一种指标,其减退可能导致咀嚼-唾液腺反射的减弱,对唾液腺分泌功能会有长期影响。

动物实验的唾液分泌结果与其形态学改变的倾向一致。有的实验用胆碱能兴奋剂刺激,引起大鼠腮腺流率随年龄减低,但下颌下腺流率没有增龄性改变。有的研究用毛果芸香碱和异丙肾上腺素刺激3、12、24个月的大鼠,腮腺和下颌下腺的分泌速率并未发生与年龄相关的改变。

唾液成分的改变

(1)蛋白质的改变

1)腮腺:腮腺唾液蛋白质的增龄性变化比较复杂。Chauncey等(1987)报道腮腺唾液总蛋白随年龄增长而减少。Challacombe等(1995)对116例健康受试者腮腺唾液中免疫球蛋白进行了测定,发现老年人唾液中IgG和IgM明显减低,而IgA无改变,但其他研究未能证实这种作用。例如,Aguirre等(1987)报道,腮腺唾液中总蛋白、淀粉酶、sIgA、酸性富脯蛋白等均无增龄性改变。Wu等(1993)对47例不服用药物的健康受试者腮腺唾液进行分析,发现总蛋白、富脯蛋白、乳铁蛋白均无增龄性改变。Johnson等(2000)测定了80名健康受试者,根据年龄分为4组,即35~44岁组、45~54岁组、55~64岁组、65~76岁组,用0. 1M柠檬酸刺激唾液分泌。结果发现,唾液中的富组蛋白含量与年龄呈负相关。35~44岁组的含量为30. 8± 5. 0μg/ml(n=19);45~54岁组为28. 8±6. 5μg/ml(n=19);55~64岁组为18. 8±3. 0μg/ml(n=19);65~76岁组为16. 9±2. 7μg/ml(n=22)。

2)下颌下腺和舌下腺:唾液蛋白质的增龄性改变可能主要发生在下颌下腺、舌下腺和小唾液腺。研究发现,65~83岁的人唾液中MG1和MG2蛋白质比18~35岁组明显减低。Denny等(1991)也观察到老年人唾液中MG1和MG2明显减低。Johnson等(2000)观察到,35~44岁的健康人下颌下腺、舌下腺唾液中富组蛋白含量为62. 3±6. 8μg/ml;55~64岁组比35~44岁组减低32%,而65~76岁组减低38%,表明老年人唾液中抗微生物成分减少。已知富组蛋白是唾液中的抗菌蛋白,其增龄性减低可能是口腔念珠菌感染率随年龄增高的重要原因。

3)小唾液腺:对小唾液腺的蛋白质分泌研究很少。Smith等(1992)测定了264个17~64岁的健康受试者,发现老年人下唇腺唾液中的IgA浓度明显低于年轻人。

动物研究发现,大鼠腮腺中淀粉酶的合成随年龄增长而减低。总蛋白合成量减低达20%。小鼠下颌下腺中淀粉酶合成也呈类似减低,而且年老的小鼠下颌下腺中EGF和NGF的合成也减低,其中EGF减低达50%。Rajakumar等(1994) )比较了4~7个月和25个月的大鼠下颌下腺蛋白质分泌量,发现异丙肾上腺素刺激的分泌在老年大鼠明显减低。但在另一个类似研究中,Tanaka等(1990)未见到3. 5个月和24个月的大鼠下颌下腺蛋白质分泌有差异。分离5个月和24个月的大鼠舌下腺分泌终端细胞,对黏蛋白的分泌进行测定,未见到任何差异。

(2)无机盐成分的改变

Chauncey等(1987)观察到人腮腺唾液的电解质含量随年龄增加而减低。但是,多数研究未发现唾液中无机离子有增龄性改变,包括Na+、K+、Cl-、PO43-及Ca2+。例如,Wu等(1993)测定了47名健康人腮腺唾液中Na+和K+的浓度,未发现任何增龄性改变。

信号传递系统的改变

(1)受体的改变:唾液腺细胞的受体密度及亲和力除在发育时期发生明显改变外,其他阶段并未见到增龄性改变。3、12和24个月的大鼠腮腺和下颌下腺β肾上腺素能受体密度并无差异,但异丙肾上腺素所引起的cAMP生成随年龄增长而减低。进一步研究发现,这是由于腺苷酸环化酶的活性随年龄减低造成的,因为,用毛喉素激活腺苷酸环化酶时,cAMP的产生呈增龄性减低。α1肾上腺素能受体的密度及亲和力也不随年龄增长而发生明显变化。此外,大鼠下颌下腺细胞毒蕈碱受体也无增龄性改变。

(2) cAMP生成的改变:如上所述,异丙肾上腺素引起的cAMP增高可能随年龄增长而减低,但有待于进一步证实。

(3) Ca2+信号的改变:激动大鼠腮腺腺泡细胞毒蕈碱受体所引起的胞质Ca2+浓度增加在6、12、18个月的大鼠无任何差异。大鼠下颌下腺腺泡细胞也呈类似反应,说明Ca2+动员反应并无衰老性变化。然而,α1肾上腺素能受体激动剂引起的胞质Ca2+浓度增高在12和18个月的大鼠腮腺腺泡细胞明显低于6个月的大鼠细胞。

迄今为止,对唾液腺衰老性变化的研究仍然十分薄弱,大部分领域均无肯定结论。加强这方面的研究是唾液腺研究中亟待解决的课题。

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