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No.41甲状旁腺疾病
焦点:

甲状旁腺素(PTH)的临床治疗应用

PTH的结构、分泌、作用、代谢等见本章第102节。1929年,Bauer等就发现甲状旁腺提取物具有很强的成骨作用,以至几乎产生了骨硬化病。1980年,Reev等进行了PTH治疗骨质疏松症的第1次临床试验,也证实了间歇使用PTH具有成骨作用。PTH的应用研究发展非常快,大量的动物和临床研究提示PTH是提高骨量、改善骨质量、治疗骨质疏松症的新方法。1997年rhPTH1~84已在进行Ⅱ期临床试验。2002年6月经美国FDA批准,特立帕肽(teriparatide)用于治疗绝经后妇女骨质疏松症和原发性骨质疏松症,2003年初在美国上市。PTH目前已成为重要的骨形成促进剂,具有很好的应用前景。

PTH与受体结合后,通过活化cAMP依赖的蛋白激酶A及钙离子依赖的蛋白激酶C信号转导途径发挥生物作用。PTH可使血清磷降低,间接影响骨的生长。大剂量PTH可同时刺激和抑制骨胶原的合成,促进骨吸收,抑制骨形成;小剂量特别是PTH1~34片段可刺激骨胶原合成而促进骨形成。也就是说,PTH对骨转换具有双向调节作用:大剂量、持续给药有促进骨吸收的作用;小剂量、间歇给药则有促进骨形成作用。PTH及其类似物的细胞和分子机制尚不清楚。PTH受体位于成骨细胞,持续应用PTH可使成骨细胞合成RANKL 和OPG受抑制,RANKL/OPG比例上调,因而可促进破骨细胞分化成熟和骨吸收;间断应用PTH并不会影响成骨细胞对RANKL/OPG比例,不促进破骨细胞分化成熟和骨吸收,能刺激IGF-1、TGF-β和Ⅰ型胶原合成。最近报告,PTH能防止成熟成骨细胞凋亡而延长其寿命。与持续给予PTH相反,间断给予既不增加RANKL,也不减少OPG,因此并不影响细胞因子的产生和加强破骨细胞骨吸收。

PTH治疗骨质疏松

绝经后骨质疏松症

研究表明对绝经后骨质疏松妇女联合应用PTH1~34及性激素替代治疗(HRT)可显著增加脊柱和髋部的骨量,与单用HRT者相比能显著降低脊柱骨折的百分比。当PTH停用后1年,HRT仍能维持骨量。动物实验亦提示,每天同时给予PTH1~34 80μg/kg及雷洛昔芬(raloxifene)3μg/kg,3个月后可明显增加腰椎、股骨及胫骨BMD,当PTH 1~34减量后雷洛昔芬仍可维持骨量。间断给予PTH对骨形成的刺激效果并不被雌激素抗吸收活性所抑制。伴有原发性甲旁亢的绝经后妇女中短期(8周)应用雷洛昔芬可降低血钙,降低骨吸收及骨形成指标(如骨钙素、血清N-末端肽、骨胶原等价物)。雷洛昔芬不影响PTH、1,25-(OH)2D、总ALP水平,亦不影响尿钙的排泄。停用雷洛昔芬4周后,上述影响持续存在。Rittmaster等进行了1项随机对照试验:选择了66名有绝经后骨质疏松症的妇女,分别使用安慰剂或各种剂量的hPTH持续1年,然后再用1年的阿仑膦酸盐(alendronate)。结果显示,用了最高剂量PTH的患者脊柱BMD上升14.6%。使用安慰剂的患者第2年后脊柱BMD上升了7%,这应该是阿仑膦酸盐的单独作用所致。事实上,两组间BMD的变化曲线(第2年)相同,而在第1年中该曲线显著不同。由此可见,两种药物的作用是可以叠加的。

FDA推荐,特立帕肽(teriparatide)的治疗期限为18~24个月,这是基于目前的一些大型临床观察的经验来确定的。有些研究提示,停用PTH后BMD会下降,而继续使用雌激素的妇女的骨量不丢失。改用阿仑膦酸盐者骨量甚至还可增加,提示PTH治疗后可继以抗吸收药物治疗巩固和维持PTH疗效。重复PTH疗程可能亦有价值。

除了上述对骨质疏松症的明显治疗作用外,PTH还能预防因雌激素减少而引起的骨丢失。把因使用促性腺激素释放激素类似物那法瑞林(nafarelin)治疗子宫内膜异位症而造成雌激素极度降低的21~45岁妇女分成两组,第1组单用那法瑞林,第2组则那法瑞林加PTH1~34联合使用,1年后第1组患者前后位腰椎、侧位腰椎、股骨颈、股骨粗隆和全身骨BMD分别比治疗前下降4.9%、4.9%、4.7%、4.3%和2.0%,而第2组加用PTH1~34组患者前后位和侧位腰椎BMD分别上升2.1%和7.5%,股骨颈、股骨粗隆和全身骨BMD未下降。

男性原发性骨质疏松症

PTH对于男性原发性骨质疏松症也有明显的治疗作用。1项大型随机分组、对照试验肯定了PTH对于男性骨质疏松症的效果。研究者将437名原发性骨质疏松症男性患者随机分入安慰剂组、20μg的hPTH1~34、40μg的hPTH1~34组,每天注射1次。11个月时,20μg-hPTH1~34组和40μg-hPTH1~34组腰椎BMD显著增加,分别增加6%和9%。更为重要的是在停用PTH后的18个月的随访中发现脊柱骨折危险性下降了50%。

糖皮质激素诱导的骨质疏松症

糖皮质激素诱导的骨质疏松症的特点是骨形成被破坏,骨吸收明显增加及快速骨丢失。研究表明PTH对这种继发性骨质疏松症也有显著的治疗作用。骨质疏松的治疗在于选择有利于抑制骨吸收和刺激骨形成的药物。采用抗骨吸收制剂,经过一个阶段引起拆耦联而降低骨形成。新的治疗观点认为需要单独或同时采用刺激骨形成制剂,目的在于矫正被破骨细胞吸收遗留的侵蚀面,同时恢复小梁骨的厚度和矿盐密度以最终恢复小梁微构筑。

PTH替代治疗原发性甲旁减和其他疾病

PTH可迅速升高血钙,但因使用不便和价格昂贵,作为治疗原发性甲旁减的常规方法是不实际的,目前仅用于急性低血钙危象的治疗。

近年的研究表明,PTH还是一种免疫调节剂,慢性肾衰竭患者存在多核白细胞移行受损、吞噬能力下降、粒细胞趋向性减弱。PTH使T和B淋巴细胞激活以及抗体生成增加,因此PTH及其片段有可能成为作用于免疫系统的另一类新药。

骨合成取决于成骨细胞的数目和功能,成骨细胞的数目由调节细胞复制、分化和凋亡的因素决定,而功能由成熟成骨细胞的信号作用决定。骨形态生成蛋白(bone morphogenetic proteins,BMP)和Wnt诱导间充质细胞(mesenchymal cells)分化为成骨细胞而IGF-Ⅰ促进成骨细胞的功能。这些分子及其相关作用途径均可作为开发骨合成促进剂(bone anabolic agent)的靶点。

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