假性甲状旁腺功能减退症

假性甲状旁腺功能减退症(Pseudohypoparathyroidism)简称假性甲旁减(PHP)又称甲状旁腺激素抵抗综合征,是指PTH终末靶器官对PTH完全或部分无反应而产生的一组综合征。其特征为慢性低钙血症、高磷血症、血浆PTH升高、对外源性PTH无反应或反应低下以及先天性生长异常和骨发育缺陷。1942年Albright报道3例,并首先指出本病是终末靶器官对PTH抵抗所致。本病罕见。

病因及发病机制

PHP多为家族性发病,有遗传基因缺陷。遗传方式是X染色体连锁遗传、常染色体显性或隐性遗传,而分子遗传学表明可能属多基因遗传。Ⅰ a型是编码蛋白Gsα(鸟核苷酸结合蛋白的α亚基)的GNAS1基因(位于20q13.2-20q13.3)突变,导致蛋白Gs功能缺陷,PTH受体不能有效地与腺苷酸环化酶的催化亚单位耦联,使之对PTH的作用无反应,cAMP生成障碍。有报道PHP患者的红细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、血小板等的Gs含量仅为正常人的50%。

由于许多其他受体与腺苷酸环化酶的耦联也是通过蛋白Gs,所以除PTH外,也可发生对其他多肽激素如ACTH、胰高糖素、促甲状腺激素(TSH)等的无反应性,如I c型。Ⅰ b型Gsa和Gs无异常,对PTH无反应似乎只局限于肾,对其他激素的反应正常。目前认为与PTH/PTHrP(甲状旁腺激素相关蛋白)受体的功能或表达下降有关。Ⅱ型的cAMP生成无障碍,其缺陷是靶细胞对cAMP无反应,Gs活性正常。

临床症状

根据发病环节的不同,PHP分三型:Ⅰ型、Ⅱ型和假假性甲状旁腺功能减退症(pseudopseudohypoparathyroidism,PPHP)。Ⅰ型又分为Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc三个亚型。

  1. Ⅰa型:1942年由Albright首先描述,又称奥尔布赖特遗传性骨营养不良症(Albright's hereditary osteodystrophy,AHO)、奥尔布赖特综合征(Albright's syndrome)或AHO畸形。以骨纤维性发育异常、局限性色素沉着斑及性早熟为特点。病因不明,属先天性异常性疾病。(详见本篇第二十七章色素性皮肤病)
  2. Ⅰb型:多为散发,患者无AH0畸形,主要表现为肾抵抗骨反应,骨病变与甲状旁腺功能亢进症的相似。可发生Blomstraad软骨错位(chondrodysplasia),其特征为软骨内骨形成(advanced endochondral bone formation)。
  3. Ⅰc型:有AHO畸形,除对PTH不反应外,还可对其他激素如ACTH、TSH、胰高糖素、促性腺激素(GnRH)、抗利尿激素(ADH)等无反应,并出现相应的临床症状。
  4. Ⅱ型:可有骨痛,骨质疏松、正常或增高,可发生囊性纤维性骨炎(osteitis fibrosa cystica)或骨软化病(osteomalacia),也可出现AH0畸形。
  5. PPHP:在PHP家族中有些人具有AH0畸形,但无低钙血症、高磷血症及血浆PTH正常,无对PTH抵抗的生化异常。

实验室检查:

  1. 低钙血症和高磷血症,血浆PTH升高,Ⅰ型尿cAMP下降或测不出,Ⅱ型尿cAMP升高;
  2. Ellsworth-Howard试验(the Ellsworth-Howard test):Ⅰ型注射PTH后尿cAMP和磷无变化,H型的尿cAMP升高,但尿磷不增加;
  3. 影像学检查示骨质疏松、纤维囊性骨炎、颅骨和骨骼畸形如两侧掌(跖)、指(趾)骨对称性不成比例缩短、长骨弯曲变形、外生骨疣、骺板早闭及锥形骨骺等。

诊断及鉴别

根据家族遗传史、慢性低钙血症、高磷血症、血浆PTH升高、肾功能正常及特征性的临床表现常可作出诊断。Ib型无AHO畸形,AHO畸形常提示Ia型(尽管AHO畸形也可发生在其他型),囊性纤维性骨炎或骨软化病多为Ⅱ型。Ellsworth-Howard试验可区分Ⅰ型和Ⅱ型,注射PTH后尿cAMP无变化的为Ⅰ型,尿cAMP升高的是Ⅱ型。PPHP的特征是AHO表型,无实验室异常。

有时还需与甲状旁腺功能减退症、癫痫、呆小病及各种原因引起的低钙血症等鉴别。

预防及治疗

治疗基本同特发性甲旁减,需终身补充钙剂和维生素D,以活性维生素D较好。患者应经常复查血清钙、磷,使血钙维持在正常值下限为宜。预后一般较好。

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