胰岛素受体

胰岛素受体异四聚体由两个α亚基和两个β亚基组成

两个α亚基之间以及两个β亚基之间有多个二硫键(S-S)相连。α亚基和β亚基的分子量分别为135kD和95kD。α亚基暴露在细胞膜外侧面,含有与胰岛素结合的部位,β亚基的大部分位于胞质内,小部分穿过细胞膜的双脂质层(穿膜段),α和β亚基均有不同程度的糖化侧链。糖基化的意义可能与受体免疫裂解和受体的结合亲和力有关。胰岛素受体的结构域见下图。但是,胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)受体的结构与胰岛素受体极为相似,因而胰岛素与胰岛素样生长因子-1可分别与两种受体结合,出现一定程度的交叉反应。

 胰岛素受体的结构域

胰岛素受体的结构域

胰岛素受体突变导致严重胰岛素抵抗和先天性糖尿病

胰岛素受体的分子序列已经全部弄清,受体蛋白的整个分子肽链大致可分为11个区段,各段的功能不同,但密切相关,保证了胰岛素信号的正常传导。β亚基的穿膜结构域富含疏水氨基酸残基,与胰岛素受体的信息传递有密切联系,在穿膜结构域的下游为细胞膜旁结构域(含972位酪氨酸)。此位点的酪氨酸可与胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)结合,传递和扩增胰岛素受体被激活的信号。酪氨酸激酶结构域(tyrosine kinase domain)中的酪氨酸被磷酸化后,受体即具有磷酸化其他蛋白质(酶)的能力。胰岛素受体基因位于19p13.2-13.3,有22个外显子,有两种亚型。胰岛素受体基因突变可导致胰岛素抵抗和糖尿病。

能与胰岛素受体结合的胰岛素单体分子表面存在特定区域。有一些位点被鉴定,改变氨基酸序列或者进行化学修饰后,可以导致胰岛素活性的显著改变。这表明,这些位点在与受体结合中发挥了作用。发生氨基酸序列变化的区域包括A链的N端和C端以及相邻B链的氨基酸残基。受体结合中心不仅存在于形成二聚体的氨基酸残基上(B24~B26),同样也存在于邻近的位置(A1、A19、A21、B12和B16)上。B24和B25(均为苯丙氨酸)的侧链被其他氨基酸取代(自然变异或半生物合成),可使胰岛素生物活性显著下降。此外,这一区域对受体结合的负性协同作用(negative cooperation)非常重要。

因胰岛素受体(IR)基因的11号外显子剪接差异,细胞可合成胰岛素受体的两种异构体——IRA和IRB。IRA主要在胚胎和恶性肿瘤组织中表达,而IRB主要在以胰岛素为介导的糖代谢组织(如肝脏、肌肉和脂肪)中表达。正常情况下,IGF-I 与IRA和IRB 的亲和力低,但IGF-2与IRA和IGF-1R呈高亲和力结合,其最终生物学作用是细胞的有丝分裂增强;相反,IGF-2与IRB的低亲和力结合导致胰岛素样代谢效应(组织利用糖增加,血糖降低)。胰岛素受体和IGF-1受体及它们的杂合受体(hybrid receptors)的分子同源,结构与作用方式相似。IGF-2可以与这些杂合受体高亲和力结合,产生胰岛素的代谢效应。IGFs的降血糖强度只有胰岛素的1/10,但正常人血清的IGFs浓度是胰岛素的1000倍。正常情况下,>90%的IGFs与IGFBP(主要来自肝脏)结合,而IGFBP-3占总量的90%以上。巨IGF-2置换IGFBPs中的IGFs时,血清流离IGF-2升高,并通过负反馈机制,抑制GH分泌,加重低血糖症的病情。

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