MODY1伴有脂代谢紊乱
病因
MODY1的发病与HNF-4α基因突变有关，HNF-4α亦称为腺苷酸脱氨酶（ADA）。HNF-4α是胆固醇/甲状腺激素受体（类固醇激素受体）超家族的成员，也是HNF-1α表达的上游调节因子，在肝脏、肾脏和肠中有很高的表达，在胰岛细胞和胰岛素瘤中也有表达。提示它在这些组织基因表达的特异性调节中同样起着重要作用，包括：
- 调节胰岛β细胞中胰岛素基因表达以及葡萄糖转运体和糖代谢酶的基因表达；
- 在肝脏，则调节参与糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因的 表达；
- 此外，HNF-4α还参与HNF-1α的表达。Stoffel等认为HNF-4α通过调节葡萄糖转运体（GLUT2）和糖酵解（糖酵解醛缩酶B、3-磷酸甘油醛脱氢酶和丙酮酸激酶）来维持糖酵解的平衡。
到目前为止，在MODY家系中已报道了HNF-4α基因多个不同位点的突变，如Q268X、G115S、F75fsdelT、K99fsdelAA、R127W、R154X、E276Q、G326R、T339I和W340X等。
发病机制
HNF-4α催化腺嘌呤核苷（A）和脱氧腺嘌呤核苷（dA）的代谢，使它们脱氧生成腺嘌呤核苷和脱氧核苷。HNF-4α突变，导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻使其浓度升高，同时其相应的5’-三磷酸衍生物的dATP浓度升高，从而抑制核糖核苷酸还原酶活性，阻断脱氧腺嘌呤核苷酸前体合成，使DNA复制受阻。脱氧腺嘌呤核苷对β细胞的毒性最强。这是因为在未成熟的β细胞中，腺嘌呤核糖核苷代谢旺盛，β细胞内脱氧腺嘌呤核苷激酶活性增高，使dATP消耗增加，蛋白合成减少，β细胞得不到代谢所需的能量和营养物质，导致细胞死亡，随着年龄的增长，病情加重，临床体征出现，由此最终导致MODY1 的发生。
临床表现
由于MODY1患者携带的突变基因是杂合子基因，所以患者间胰岛素分泌情况有很大差别，同时患者的诊断年龄和发病年龄也因起病缓急而不一致。MODY1患者的高血糖会随着病程的进展而逐渐加重，以致需要用口服降糖药或胰岛素治疗（30%～40%的患者需用胰岛素治疗）。这些患者的胰岛素分泌呈进行性减少，每年降低1%～4%。Linder等认为，本病病程发展要经历胰腺囊性纤维化阶段，此后胰岛β细胞数目逐渐减少，这些患者的胰岛素分泌对葡萄糖及非葡萄糖刺激因子的反应均有缺陷。临床表现除血糖升高外，还有脂代谢改变，三酰甘油、apoB和 apoC明显低于家族中的非糖尿病者，但胰岛素钳夹试验证明其胰岛素敏感性正常，此可能与其三酰甘油低有关。此外还可表现为呼吸道和消化道症状。MODY1患者发生慢性并发症的可能性和T1DM及T2DM患者一样，尤其是微血管并发症，其发生的可能性也和血糖控制的好坏有着密切的关系。
MODY2对磺脲类药物有较好反应
病因
MODY2基因为单拷贝基因，由12个外显子组成，可在人的β细胞和肝细胞中表达，编码具有类似特征的蛋白质，即葡萄糖激酶（GCK）。GCK是一种己糖激酶，存在于肝脏和胰岛细胞内，该酶催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖，是一种葡萄糖代谢的限速酶，该反应是葡萄糖代谢的第一步。胰腺β细胞内，糖代谢和胰岛素分泌都极大程度上依赖于GCK的活性。同时，GCK被认为是β细胞葡萄糖感受器的重要组成部分，可确保胰岛素分泌与周围环境血糖浓度相宜。MODY2是一种高外显率的常染色体遗传性疾病，是已知的最常见的MODY类型。到目前为止，已发现超过130种可引起MODY2的GCK的突变，包括大量的移码突变和点突变，前者使该酶缺陷，后者使该酶功能改变。
发病机制
肝脏中的GCK受胰岛素调节，进食后血糖升高，血浆胰岛素升高，GCK活性增强，使6-磷酸葡萄糖生成增多，糖原合成增加，该酶缺陷主要引起餐后高血糖。胰岛β细胞中的GCK主要受葡萄糖浓度调节，血糖升高则该酶活性升高，葡萄糖代谢加速。GCK基因突变通过损害β细胞对葡萄糖的感受功能，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌不足，这是MODY2患者的主要代谢缺陷。GCK的突变使β细胞对血中葡萄糖浓度变化的敏感性降低，导致只有当血糖升高至轻微高血糖的时候，才会促使β细胞分泌胰岛素，其胰岛素分泌曲线呈右移倾向。MODY2患者葡萄糖刺激的胰岛素分泌曲线不同于MODY1和MODY3患者，当葡萄糖浓度在7.06～8.06mmol/L，其胰岛素分泌低于正常人，当葡萄糖浓度高于这个值时，其胰岛素分泌仍能随葡萄糖浓度的升高而升高（尽管其升高的幅度低于正常人），而这时，MODY1和MODY3患者胰岛素分泌已达到最大值，不能随葡萄糖浓度的升高而升高。此外，MODY2患者还能对非葡萄糖促胰岛素分泌剂起反应，这一点不同于MODY1。
临床表现
GCK基因突变的患者中，很大一部分是杂合子，杂合子患者保留正常的等位基因，有近50%的胰岛素分泌功能，仅发生轻症糖尿病，属不完全表现型。GCK基因突变的患者中，只有一半是糖尿病患者，而这些患者的糖代谢异常并不是进行性的。营养和机体活动也能调节GCK基因的表达。本病有家族性倾向，尽管GCK基因突变位点不同，但它们的临床表现相似，即高血糖发生早但不严重，血糖水平比正常人约高2.24mmol/L，而比典型的糖尿病患者约低5.6mmol/L，临床经过良好，随着年龄的增长，患者的β细胞功能会逐渐下降，但下降速度不如MODY3快，甚至终身无糖尿病的症状，也很少有糖尿病的血管并发症。绝大多数患者饮食控制即可收效，磺脲类药物可有较好效果，极少数患者需要胰岛素治疗。MODY2患者可在怀孕时检测出异常，在欧洲高加索人群中MODY2占妊娠糖尿病的3%～6%。
MODY3的病情逐渐加重
病因
与MODY3发病有关的基因是HNF-1α基因。在白种人中，MODY最常见的病因是HNF-1α的突变。同HNF-4α一样，HNF-1α在肝脏、肾脏、肠及β细胞中均有表达，是许多肝脏基因重要的转录活化因子。它在代谢过程中帮助某些肝细胞基因调节组织特异性表达，也是哺乳动物胰岛素-1基因的1个反式激活因子。HNF-1α由3个功能区构成，包括二聚体区、DNA结合区和转录活化区。HNF-1α是以二聚体形式结合靶细胞DNA序列的非典型蛋白，它是HNF-1β的同旋体，两个蛋白可以以异二聚体形式结合在同一个DNA序列上。
发病机制
HNF-1α是一种转录因子，它改变一些其他基因在不同组织的表达，包括肝、肾和胰，它通过改变胰岛素基因表达影响胰腺胚胎发育，致使β细胞发育不良和进行性功能丧失而发生糖尿病。MODY3患者伴有葡萄糖诱导的胰岛素分泌严重受抑，而胰岛素敏感性无影响。
临床表现
不同于MODY2的是MODY3患者的高血糖症状逐渐明显。还有学者发现HNF-1α基因突变患者尚表现有肾小管回吸收糖功能障碍，肾糖阈减低，因而患者早期即可出现明显多尿和多饮症状。尽管高血糖明显，但不发生酮症，这一点不同于T1DM。早期饮食控制或口服降糖药即可，但随着年龄增长，病情加重也需用胰岛素治疗，且糖尿病微血管并发症的发生率与T1DM和T2DM相当，与血糖控制不良密切相关。
MODY4伴发作性腹痛与淀粉酶活性增高
病因
MODY4由IPF-1突变所致。IPF-1又称PDX-1（pancreatic duodenal homeobox-1 protein）或IDX-1（islet duodenum homeobox-1）。IPF-1的主要作用是支配早期的胰腺发育以及对胰岛素表达和β细胞的特定基因（包括GLUT2、GCK和支链淀粉基因）的调控。
发病机制
本病确切的发病机制尚不清楚，IPF-1基因敲除的小鼠可伴有胰腺的发育不良。在人类，当IPF-1突变呈杂合子状态时可导致MODY4的发生，而当突变在纯合子状态下存在时，则表现为胰腺发育不良。有学者认为IPF-1的分泌物在胰腺管内形成蛋白栓子，管腔狭窄及胆道括约肌肥大是胰腺病变的原因。由此认为其发病机制可能是某种异常而不稳定的蛋白质在胰腺导管分泌水和碳酸盐减少的情况下沉积所致。
临床表现
MODY4是非常少见的MODY类型。其平均发病年龄在35岁左右，较MODY1和MODY3的患病年龄大。血糖升高时，发作性腹痛、发热和血清淀粉酶活性增高是本病的主要表现，后期可有脂肪泻及肠道吸收不良，缓解期中无任何症状，少数有上腹部包块形成。急性发作期多采用支持疗法，给予低脂饮食及抗胆碱能药物，如有肠道吸收不良则用胰酶，应严格控制血糖。
MODY5伴肾囊肿/肾性糖尿/肾小管功能障碍/慢性肾病
病因
HNF-1β也称为TCF2，编码蛋白质的基因序列与HNF-1α有高度的同源性，功能相似。两者可形成异二聚体，HNF-1β在肾或胰腺表达，可影响胰腺或肾脏的生长发育。
发病机制
HNF-1β可调控HNF-4α的转录，后者又进一步调控HNF-1α的表达。若HNF-1β突变，则导致MODY5的发生。HNF-1β密码子177（R177X）发生突变可导致MODY5，带有这种突变的家系除有糖尿病外，还有肾囊性变。有研究表明：蔗糖-异麦芽糖转录在MODY3患者中几乎没有改变或者降低，而在MODY5患者中升高。Elena 的研究表明HNF-1α突变可使HNF-4α的转录活性不同程度地减少或者消失，而与突变有关的复杂症状来源于DNA结合的缺陷。进一步的研究发现HNF-1β在调控β细胞转录因子网络中起到作用，它对糖浓度的感知或者糖降解信号的调节是必不可少的。
临床表现
HNF-1β发生移码突变与糖尿病肾病有关。本病临床表现为肾性糖尿，其肾糖阈和最大葡萄糖重吸收率均降低，往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障碍或其他肾小管功能障碍成为Fanconi 综合征的一部分。胎儿肾单位的形成有赖于HNF-1β的正常功能。大多数患者都有蛋白尿和肾功能损害，40%的中年突变携带者45岁前会发展至终末期肾病。HNF-1β突变所致糖尿病很少在成年早期以前表现出来，一些患者可能表现为儿科或肾病科室的临床表现，肾脏表现形式各有不同，所有的患者都有肾囊肿，可表现为少量单个到引起肾衰竭的严重囊肿。有的MODY5患者尚有肝功能损害，女性患者则常有子宫畸形等生殖器发育不全。
MODY6病情不一
Malecki等于1999年报道了MODY6。BetaA2/NeuoD1是一种转录因子，在胰岛、小肠和脑表达，与胰腺内分泌腺的发育有关。敲除BetaA2/NeuoD1基因的动物可见β细胞形态异常并发生糖尿病而死于围生期。到目前为止，仅发现两个因NeuroD1基因突变而引起的MODY家系，1个是206位的无义突变，引起表达蛋白羧基端的截短，另1个是111位的错义突变（Arg→Leu），该突变破坏了NeuroD1基因的DNA结合域及E盒的结合活性。临床上，无义突变家系的症状比错义突变家系重。MODY6患者易发生糖尿病的并发症，其糖尿病的病情轻重不一。
胰岛素基因失活性突变导致MODYX
新生儿永久性糖尿病（permanent neonatal diabetes，PNDM）由于胰岛素基因突变所致，又称为MODYX。胰岛素基因突变后，胰岛素原分子因折叠错误而滞留在内质网中，导致内质网应激（endoplasmic reticulum stress）和β细胞凋亡，最终形成永久性胰岛素缺乏性糖尿病。
