糖尿病肾病以微血管病变为病理特征

糖尿病肾病不仅仅是肾小球病变,而是一种波及全肾组织以微血管病变为特征的弥漫性肾损害。肉眼观可见肾脏体积增大,肾脏表面长期保持光滑,终末期可呈颗粒状肾萎缩表现。组织学基本病变是基底膜样物质增多,并累及系膜细胞,同时有毛细血管基底膜增厚和系膜细胞轻度增生。电镜检查示系膜细胞中细胞器增多。免疫荧光检查可见有IgG、IgM、补体C3和纤维蛋白原呈线样或颗粒样沿基膜沉着,病变继续发展,肾脏可出现典型的肾小球硬化病变,肾脏增大、缩小或正常。

糖尿病肾病的早期病理改变是系膜区扩张,主要是由于细胞外基质沉积和系膜细胞增生所致,肾小球基底膜增厚也在早期可见,主要是由于细胞外基质合成增加,排出减少。肾小球上皮细胞(足突细胞)直接覆盖在肾小球基底膜上,近期研究发现在糖尿病肾病的早期即可发生功能和结构的变化。足突细胞通过α3β1 和α2β1整合素黏附在基底膜,高糖可使整合素表达的调节紊乱,足突细胞减少伴功能障碍。

肾小球病变包括三种病理类型

肾小球的病理改变有3种类型,包括结节性肾小球硬化、弥漫性肾小球硬化和渗出性病变,其中以结节性肾小球硬化最具特征性,又称毛细血管间肾小球硬化或Kimnel-Steil-Wilson结节(K-W结节)。

结节性病变

在不同的肾小球中,其数量和大小不一。完全形成的结节呈近乎圆形或锥形,直径20~200μm,是由糖蛋白、糖和脂质组成的一种透明样沉积物。结节病变随年龄或病程而增大。增大的结节中心呈分叶状。结节外周可见同心圆形排列的系膜细胞核。肾小管及间质也可发生病理改变,远端肾小管细胞普遍肿胀,上皮细胞空泡变性,基膜增厚,间质病变主要表现为间质纤维化,晚期可见肾小管萎缩、基膜增厚和管腔扩张。Kimnel-Steil-Wilson结节为糖尿病肾病的特异性损害,但当临床上找不到糖尿病肾病或糖尿病的其他依据时,要与特发性结节性肾小球硬化症鉴别。后者的肾脏病理特征是肾小球硬化呈结节状,伴入球和出球小动脉粥样硬化,肾小球基底膜增厚,可见局灶性肾小球系膜溶解(focal mesangiolysis)和毛细血管微血管瘤形成。在这些病例中,实际上多数仍存在糖代谢紊乱或糖尿病,真正的特发性结节性肾小球硬化罕见。本病的病因未明,可能是肾小动脉狭窄致肾小球缺血所致。此外,糖尿病性结节性肾小球硬化还应与继发性局灶性肾小球硬化鉴别。

弥漫性病变

肾小球中系膜基质广泛增多,为嗜酸性,PAS染色阳性物质,或局限于小叶的中央部分和结节相似,或广泛地播散于毛细血管间;肾小球毛细血管基膜有不同程度的增厚,轻者仅少数毛细血管累及,病理形态如系膜增生型肾炎;如累及毛细血管较多,基膜增厚较著,则和基膜增生型肾炎相似。在一个患者中可同时存在结节性病变和弥漫性病变。

渗出性病变

患者肾毛细血管中有均匀、圆形的嗜酸性物质沉着,常呈半月形,位于周围毛细血管,性质似纤维素,有时含脂类物质,病变无特征性。

糖尿病肾病分为五个病期

临床糖尿病肾病按照Mogenson法分为5期,各期的临床特点见下表。

糖尿病肾病的临床特点

糖尿病肾病的临床特点

Ⅰ期

肾小球滤过率(GFR)增加(30%~40%),肾血浆流量升高(increased renal plasma flow),存在超滤(hyperfiltration)状态,是由于肾小球高灌注和肥大(renal hypertrophy)所致,此期可无临床表现。经胰岛素控制高血糖后,GFR可下降。此期肾脏结构正常。

Ⅱ期

约发生于糖尿病起病后2~3年,病理学表现为肾小球系膜细胞增生、肾小球硬化、基底膜增厚和肾小球系膜扩张(early renal parenchymal changes of basement membrane thickening and mesangial expansion),病变可逆,无明显临床表现,仅在运动后可出现微量白蛋白尿(尿白蛋白排泄率为20~200μg/min或尿白蛋白排泄量为30~300mg/24h)。超滤状态仍然存在。

Ⅲ期

发生于糖尿病起病后5~7年。出现持续微量白蛋白尿(microalbuminuria),尿常规化验蛋白定性阴性,GFR下降至正常或接近正常,血压略升高,但未达高血压水平,患者无肾病的症状和体征。

Ⅳ期

常规尿化验蛋白定性阳性,出现临床蛋白尿(overt proteinuria),尿白蛋白排泄率>200μg/min或尿白蛋白排泄量>300mg/24h。患者可伴高血压和水肿,多呈肾病综合征样表现。GFR开始逐渐降低,肾功能逐渐减退。干预治疗能延缓但不能逆转肾衰竭的进展;不给予干预治疗,肾功能(GFR)每月可下降1ml/min。如伴有高血压或吸烟,肾功能下降速度会更快。

Ⅴ期

终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD),出现尿毒症的临床表现,发生于糖尿病起病后20~40年,伴GFR持续降低和血压升高。10~18年内50%~75%的患者进入终末期肾病。如果T1DM患者发生终末期肾病时的年龄很轻,仍处于青春发育时期,容易并发严重的继发性甲旁亢、混合性肾性骨病或Sagliker 综合征。

持续性或间歇性血尿提示合并IgA肾病

Orfila等报告66例糖尿病患者的肾活检结果,其中10例合并IgA肾病(T1DM 6例,T2DM 4例)。患者均有蛋白尿,7例伴血尿,4例伴肾功能障碍。病理检查均发现存在肾小球基膜增厚,系膜细胞增生,8例有结节性肾小球硬化。免疫荧光染色见肾小球系膜均有IgA阳性物沉着。作者认为,IgA肾病与糖尿病肾病并存的概率高(10/66)不是偶然现象。肾小球基膜的结构和功能改变可促发免疫复合物性肾小球病变。在临床上,糖尿病肾病患者如出现无痛性的持续性或间歇性血尿,要考虑合并IgA肾病,但应与泌尿系统肿瘤、感染(普通感染或结核病)和系统性淀粉样蛋白变性(systemic amyloidosis)等疾病鉴别。

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