Paget骨病的治疗方法

短期治疗的目的为降低骨转换和缓解症状,降低神经系统并发症、骨骼畸形、改善听力;长期治疗的目的是防止骨关节炎、诱导缓解、防止疾病进一步发展,降低致残率

一般治疗

家族性Paget骨病的鉴别诊断

家族性Paget骨病的鉴别诊断

注:*正常破骨细胞核1~5个,平均3个;AD:antosomal dominant,常染色体显性遗传;AR:autosomal recessive,常染色体隐性遗传;VCP:vlosin-containing protein,含缬酪肽蛋白。

Paget病的疼痛治疗可采用非甾体消炎药(NSAIDS)或COX-2抑制剂。小剂量三环类抗抑郁药对部分患者有效。由于骨关节炎或神经根压迫引起的疼痛可采用阿片类镇痛剂、针灸、电刺激神经疗法、水疗、关节置换、手术或辅助行走器治疗。

由于Paget病患者骨形成增加,因此患者需补钙1000~1500mg/d、VD 400~800IU/d,特别是对于经过二膦酸盐或降钙素治疗的患者常并发继发性甲旁亢,个别甚至发生三发性甲旁亢,补充钙剂和VD采用尤为重要。

抗骨吸收药物治疗

大部分患者症状轻微或无症状,无需治疗。患者多因疼痛、畸形、活动困难或因并发症(如骨折、肉瘤样变及其他器官继发性病变等)而就诊。药物治疗的前提是:

  1. 患者疼痛剧烈,经X线和核素检查能明确病变者;
  2. 心功能衰竭或心排出量明显增高;
  3. 高钙血症和因高尿钙而导致反复发作肾石病者;
  4. 骨的代谢转换率升高和骨病变明显者。

曾用于本病治疗的药物有降钙素、普卡霉素(plicamycin)、胰高糖素、放线菌素D、依普黄酮(ipriflavone)和硝酸镓(gallium nitrate)等,这些药物主要是抑制破骨细胞活性,但这些药物均为二膦酸盐所取代,二膦酸盐为抗骨吸收药物,对早期的骨痛、骨内压增大、骨吸收亢进和中期的镶嵌状板层骨增生并骨畸形有特殊疗效,但应慎用或禁用于晚期的骨硬化,特别是伴有明显的颅底和颈椎骨增生硬化者,因为有可能加重神经压迫或导致颈椎骨折或移位等严重并发症。

二膦酸盐

当病变骨出现纤维发育不良(fibrous dysplasia)或溶骨性损害时,均可使用二膦酸盐制剂,可抑制骨和软组织钙化,阻滞骨吸收和破骨细胞增殖。

FDA批准用于Paget病治疗的二膦酸盐见下表。根据2000年西方骨质疏松联盟会议的建议,etidronate不宜再用于本病的治疗,要尽量使用第二或第三代二膦酸盐(如alendronate、pamidronate),因为它们改善骨病变、纠正骨代谢异常的作用明显强于etidronate。pamidronate的优点是作用强,药效时限长,短程治疗可缓解达数月之久,但抑制骨矿化作用也大。其不良反应是首次服用或注射后会有低热,有轻度暂时性低钙血症、低磷血症和淋巴细胞减少等。同时口服元素钙500mg/d可预防和减轻低钙血症和继发性高PTH血症。一般用量是30~90mg加入0.9%生理盐水或5%葡萄糖250~500ml中静滴1~4小时以上。

FDA批准用于Paget病治疗的二膦酸盐

FDA批准用于Paget病治疗的二膦酸盐

在静注溶液中本药浓度不应大于15mg/125ml,每个疗程最大总量为90mg,治疗总量取决于治疗前的血钙浓度。与传统的鲑鱼降钙素和依替膦酸二钠的作用相比,alendronate对骨重建生化指标的下降作用仅为80%,但缓解期可达1年以上。其不良反应是恶心、消化道不适等。建议剂量为40mg/d,早晨空腹,避免卧位,200~300ml白开水送服。服药后30分钟进食,同服元素钙500mg/d以防止低钙血症。6个月为1疗程,1年后指标升高时再复治。

替鲁膦酸钠(tiludronate)和利塞膦酸盐(risedronate)的建议剂量为30mg/d,连服84天后停药。与依替膦酸二钠比较,本药的主要优点是疗程短,缓解期长,止痛效果明显。

在药物选用中应注意,依替膦酸二钠效果稳定,患者依从性好。帕米二膦酸盐对病情较轻的患者效果佳,静脉滴注1次可维持疗效1年,重症患者需多次滴注。新近的1项研究表明,当氨基二膦酸盐在临床使用中产生抗体时,用同类的药物(如阿仑膦酸盐,alendronate)仍能缓解病症。当上述二膦酸盐制剂的疗效不佳时,建议改用作用最强的唑来膦酸盐(zoledronate),临床研究经证实,唑来膦酸盐可有效降低患者ALP并缓解症状,但目前应用于儿童患者的经验缺乏。

奈立膦酸(neridronic acid)为含氮二膦酸盐的一种衍生物,其作用机制与其他二膦酸盐相似,但奈立膦酸与正在进行骨重建骨组织的亲和力最高。用于治疗PDB时,可静脉注射200mg后,完全缓解率65%,骨转换率下降75%,一般仅单用一次。但是,二膦酸盐可以抑制骨吸收,但不能预防病变复发。

降钙素

一般不作为本病治疗的常规首选药物,因其不能使破骨细胞凋亡。一般仅在缺乏二膦酸盐或需要紧急控制症状(如手术中)时使用。降钙素的主要作用是延缓骨吸收,迅速抑制破骨细胞的功能并减少其数量。一般可用鲑鱼降钙素(salmon calcitonin;商品名:密钙息)每次100U,每周3~4次;4周后改为每次50U维持,每周3次。鼻腔喷药和直肠栓剂有相同效果,注意测定血ALP和尿羟脯氨酸水平。4~8周后判断其治疗效果。治疗标准为骨的代谢转换率降至正常而不出现明显的低钙血症。儿童使用降钙素后,因骨吸收受抑制较成人快,同时尿钙、磷、钠和尿酸排泄增加,胃酸和胰液分泌下降,小肠电解质分泌增加,易出现低钙血症。

严重难治性Paget骨病试用普卡霉素治疗

普卡霉素(光辉霉素,mithramycin)为细胞毒性抗生素,仅用于严重难治性Paget骨病。该药能抑制RNA和蛋白质合成,同时也抑制前破骨细胞的活性,缓解疼痛。有效剂量为每天15~25μg/kg,一般静脉使用10天。主要不良反应有肝毒性和骨髓抑制等,常和地塞米松合用。

手术治疗骨折/脊髓-神经根受压/严重畸形/骨肉瘤

手术治疗的适用证是:①多发性骨折;②需要长期固定者;③脊椎或神经根受压;④严重畸形;⑤预防或处置肉瘤。手术治疗时,必须配合应用相应的二膦酸盐药物治疗。

在上述条件下,颅底陷入、瘫痪、四肢畸形和病理性骨折的手术治疗通常需要使用降钙素等来确保手术的安全性和减少术后并发症。为减少术中出血,促进术后伤口愈合,一般在手术前应服用1周至数个月的药物。合并复发性肾结石、高钙血症、痛风、充血性心力衰竭的患者更应在术前接受一段时间的药物治疗。严重畸形应于病情稳定时及时进行截骨术治疗。骨折发生时,应一并纠正骨畸形。合并脊髓压迫症状时可进行椎体截除减压术。对恶性变者应及时行截肢术,按继发性恶性骨肿瘤进行综合治疗。(袁凌青)

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