亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)677位C→T多态性

高半胱氨酸(homocystein,Hcy)又名同型半胱氨酸,是蛋氨酸在细胞内代谢转换的中间产物。高半胱氨酸甲基化成为蛋氨酸而再利用。甲基供体来自:①5-甲基四氢叶酸(5M- THF),由5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR,MR)和蛋氨酸合成酶(MH)相继催化;②甜菜碱供甲基,由甜菜碱-半胱氨酸甲基转移酶催化。Hcy从细胞内走向细胞外则需要通过胱硫醚β-合成酶(Cs)、维生素B6的参与(硫化旁路)。Hcy甲基化及蛋氨酸在细胞内转化过程示意见下图。

 高半胱氨酸甲基化及蛋氨酸在细胞内转化过程

高半胱氨酸甲基化及蛋氨酸在细胞内转化过程

血中高半胱氨酸增多可由Cs缺陷或高半胱氨酸再甲基化异常,称高半胱氨酸血症(HHcy)。60年前由Perry(1932)等首先报告的遗传性Hcy尿症患者是由于Cs缺陷,患者智力发育迟缓,25%~75%患者在30岁左右发生静脉或动脉血栓病及过早动脉粥样硬化。大剂量维生素B6治疗使残留的Cs功能提高,能改善临床症状。Cs缺陷发生率约为1/33万人。

MTHFR或MH活性减低也可致HHcy。MTHFR活性减弱可通过增加叶酸摄入来纠正。MH活性减低则常是由于维生素B12代谢异常,患者对维生素B12或合并甜菜碱治疗有效。

Wilcken(1978)首先报道正常人空腹血浆Hcy水平,男性为3. 3±0. 8μmol/L,女性为2. 4±0. 7μmol/L。70%的Hcy与白蛋白结合。更年期男女血浆水平升高。

HHcy引起动脉硬化早在20世纪50年代即有报道(Rinehart 1949,Hartroft 1952等),最近研究集中在MTHFR 677位C→T多态性。MTHFR基因位于1q36. 3,677位C→T变异TT纯合子产物Val→Val型酶活性减弱,不耐热,催化甲基化作用减低使血浆Hcy增高。纯合子变异者神经管缺陷发生率增高2倍,血栓发生率明显增高。白色人种(荷兰、澳大利亚、美国、法国、以色列)TT纯合子发生率8% ~11%。早期动脉硬化的人群中发生率30%。意大利报告MTHFR 677位C→T变异不伴早期动脉硬化高危。有关HHcy致栓机制包括:①游离Hcy及其氧化产物使内皮表达组织因子(TF);②内皮表面FⅤ活性增强及FⅫ接触活化;③内皮相关抗凝活性减低如凝血酶调节蛋白(TM)、蛋白C(PC);④纤溶活性降低。

实验室检查:Hcy血浆水平可采用高效液相、离子交换层析、免疫荧光法、核素法等检测。蛋氨酸负荷试验可增高本病的检出率。缺乏胱硫醚β合成酶时则不能利用过多的蛋氨酸;注射蛋氨酸后Hcy血浆水平增高。此方法阳性率85%,14例杂合子中12例阳性。

本病伴血栓形成者治疗同血栓病。

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