苯丙酮尿症（PKU）是一种遗传性疾病，故新生儿期即有高苯丙氨酸血症，由于未进食，血苯丙氨酸及其有害的代谢产物浓度不高，故出生时无临床表现。如果对新生儿未作苯丙酮尿症筛选，随着喂养时间延长，血中苯丙氨酸及其代谢产物逐渐升高，临床症状才逐渐表现出来。一般而言，临床表现与PAH基因突变的类型与临床表型的严重性相关，辅因子缺乏比PAH蛋白异常的临床表型轻。
生长障碍和智力发育迟缓见于所有患者
身材矮小，生长速度降低，体重正常。躯体生长迟缓，但生长并不完全停止，骨龄可有延迟，部分患者牙齿成熟较迟。皮肤常干燥，易长湿疹和出现皮肤划痕症。由于酪氨酸合成受抑，加之PAH缺乏可抑制酪氨酸酶，使黑色素合成减少，故患儿毛发色淡而呈棕色。
除躯体生长发育迟缓外，主要表现在智力发育迟缓。表现在智商低于同龄正常婴儿，生后4～9个月即可出现。重型者智商低于50，约14%以上儿童达白痴水平，语言发育障碍尤为明显，提示大脑发育障碍。目前苯丙酮尿症（PKU）引起大脑受损的机制仍未阐明。从限制新生儿摄入苯丙氨酸可防止智力发育障碍来看，加之重型PKU患儿比轻型者血中苯丙氨酸浓度高，据此认为智力发育障碍与苯丙氨酸毒性有关，但具体病理生理机制仍不清楚。苯丙氨酸属于大的中性氨基酸，通过携带物（carrier）跨过血-脑脊液屏障流入脑内。
Pietz等在PKU患儿中所作急性苯丙氨酸负荷试验已经证实：由于血苯丙氨酸浓度高，通过与其他大的中性氨基酸（包括缬氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、组氨酸和色氨酸）竞争而优先流入脑中，使其他大的中性氨基酸流入大脑受阻，造成脑中大的中性氨基酸不平衡，从而损害大脑发育。此外，其他如髓鞘合成障碍、神经递质（主要是多巴胺和血清素）合成减少、糖利用障碍、抗氧化系统受损都可能与脑发育障碍有关。
苯丙酮尿症神经精神异常涉及多个方面
由于有脑萎缩而有小头畸形，反复发作抽搐，但随年龄增大而减轻。肌张力增高，反射亢进。常有兴奋不安、多动和异常行为。
苯丙酮尿症患者经治疗后或轻度患者的精细神经执行功能、思维速度、社交能力和情感障碍仍然存在，这些异常与多巴胺消耗和脑白质病变（髓鞘形成障碍、髓鞘水肿）有关。
本病的预后取决于PAH活性缺乏的程度和能否得到早期诊断和早期治疗。轻度PAH活性减低者，可能只有轻度高苯丙氨酸血症，智力不受损害，能够得到早期诊断和早期治疗者预后良好。严重病例可并发躯体生长迟缓、骨龄延迟、牙齿成熟障碍、智力发育迟缓、白痴和行为异常。
辅助检查提供诊断依据
由于苯丙氨酸羟化酶缺陷，苯丙氨酸从另一通路产生苯乳酸和苯乙酸增多，从汗液和尿中排出而有霉臭味（或鼠气味）。
尿苯丙酮酸测定
可作定性试验。三氯化铁试验是将5%三氯化铁滴入5ml尿中立即出现绿色反应则为阳性。新生儿尚未喂食，此试验呈阴性。但枫糖尿症患者尿也可呈阳性；或者2，4-硝基苯肼试验产生黄色混浊沉淀为阳性。
血苯丙氨酸测定
正常人血中苯丙氨酸为60～180μmol/L，PKU患者可高达600～3600μmol/L。测定方法有薄层色层析、高压液层析法、荧光比色法和串联分光比色法（MS/MS法）。如果以258μmol/L为正常人与PKU患者的分界点，则有高达4%的假阳性。用色层析法则在生后几天的新生儿中可出现假阴性。MS/MS法可降低假阳性率，此方法可同时测定血苯丙氨酸和酪氨酸，并可计算苯丙氨酸/酪氨酸比值。如果以比值2.5为正常儿童与PKU患者的分界点，则可将假阳性减少到1%。故目前多用此方法来筛选新生儿苯丙酮尿症。此方法还可用来筛选半乳糖血症、枫糖尿症、同型胱氨酸尿症和先天性甲状腺功能降低症，一次检查可以筛选多种先天性疾病。
酶活性测定
国际上公认的常规筛查方法为Guthrie等发现的细菌抑制法。国内已有PKU筛查试剂盒供应。此方法是根据患儿血对培养的变异性枯草杆菌生长带的大小来估计血中苯丙氨酸的水平。如果估计的血苯丙氨酸的水平在0.24mmol/L则为阳性。此方法可用于出生后3～5天婴儿的筛查。对有家族史的新生儿更应进行新生儿期筛查。
动态试验
一、苯丙氨酸负荷试验
根据PAH可将苯丙氨酸转变为酪氨酸，测定给予苯丙氨酸负荷剂量后血中的苯丙氨酸和酪氨酸水平即可了解PAH活性减低程度或完全缺失。故此试验可以直接了解PAH的活性。负荷剂量为口服苯丙氨酸0.1g/ kg，连服3天。经典PKU患儿血中苯丙氨酸水平在1.22mmol/ L以上，轻型者则常在1.22mmol/L以下，后者提示这些患儿可能是无PKU的高苯丙氨酸血症。
二、四氢生物蝶呤（BH4）负荷试验
此试验可了解PKU患者有无辅因子缺乏。方法是口服BH4，剂量为20mg/kg，试验前正常饮食6～7天，服BH4后测定血中苯丙氨酸浓度。如果血中苯丙氨酸下降30%以上，则为有反应。大约所有轻度PKU和75%中度PKU患者此试验为阳性反应，在经典PKU患者中只有11%为阳性反应。BH4试验血中苯丙氨酸降低百分率，轻、中和经典的PKU患者分别下降67.4%±18.7%，37.4%±16.8%及21.9%±13.7%。此试验可与苯丙氨酸负荷试验一起进行。
三、苯丙氨酸呼吸试验
不是所有轻型PKU患者对BH4均有反应。如果轻型患者对BH4没有反应，此试验可以补充，此方法可靠。其原理是给予左旋苯丙氨酸（即用核素13C标志的苯丙氨酸）后，测定呼出来的13CO2，剂量为10mg/kg，连服3天（用或不用BH4），以累计回收率表示结果。对照者为15.4%±1.5%，杂合子为10.3%±1.0%，轻度HPA为 2.4%，轻度PKU患者为0.13%±0.14%，经典的PKU者为0.29%±0.64%。累计回收率与治疗前血清苯丙氨酸水平呈负相关。同时用BH4负荷，可使累计回收率从0.13%±0.14%增加到2.99%±0.4%。累计回收率为5%～6%反映血清苯丙氨酸水平控制得到适当维持。此试验可诊断对BH4有反应的PAH缺乏，还可用来确定对BH4有反应患者用BH4治疗的剂量。
特殊检查
CT和MRI检查可发现脑萎缩，如不治疗则呈进行性发展。主要表现为脑白质轴突丧失和脱髓鞘病变。大脑顶-枕叶白质有异常，且与患者智商检查结果呈负相关。脑电图检查对有抽搐或震颤临床表现者常有高超节律不齐（hypsarrhythmia），即表现为原发性高电压的徐波和棘波。
